Ziprasidon

Ziprasidon, et af de nye 2.-generations-antipsykotika, kom på markedet i Danmark i marts 2002. Effekten af de nye præparater på positive, negative og affektive symptomer ved skizofreni er stort set den samme, mens der er betydningsfulde forskelle på bivirkningsprofilen af de enkelte præparater. Ziprasidon findes i formuleringer til henholdsvis peroral (p.o.) og intramuskulær (i.m.) administration. Indikation for anvendelse af ziprasidon er skizofreni og andre psykoser, evt. psykomotorisk uro og excitation, og psykoser præget af depression. Ziprasidon p.o. er undersøgt på skizofreni og skizoaffektiv psykose. Ziprasidon i.m. er undersøgt på agiterede psykotiske tilstande. Nyere 2.-generations-antipsykotika anbefales som førstevalgspræparat til debuterende skizofreni og skizofrene patienter med et kort sygdomsforløb, ligesom de også er indiceret ved bivirkninger og/eller manglende effekt over for andre antipsykotika. Ziprasidon har høj affinitet til serotonin (5HT)- og dopamin-receptorer. Affiniteten til α 1-noradrenalin (NA) og H1-histamin-receptorerne er moderat, mens bindingen til acetylkolinreceptorerne er negligeabel. Ziprasidon virker desuden som 5HT- og NA-genoptagshæmmere. Den absolutte biotilgængelighed er 60% ved indtagelse med et fedtholdigt måltid. Ziprasidon påvirker kun i ringe grad cytokromsystemet. Ziprasidon p.o. har en signifikant bedre effekt end placebo på positive og negative symptomer ved akut skizofreni, er generelt mere effektivt end placebo i behandlingen af affektive symptomer og er lige så effektivt som haloperidol i behandlingen af akut skizofreni. Ved langtidsbehandling er det signifikant bedre end placebo til tilbagefaldsprofylakse. Der er få eller ingen ekstrapyramidale bivirkninger. Bivirkningerne er generelt lette til moderate, og ziprasidon er vægtneutral. Det korrigerede QT-interval kan forlænges hos nogle patienter.

Farmakologi
Kemi og farmakodynamisk profil

Farmakologisk er ziprasidon et dibenzotheolylpiperazin [1]. I in vitro-undersøgelser er det vist, at ziprasidon har en høj affinitet til dopamin (DA) D2 og D3, serotonin (5HT)-, 5HT1A-, 5HT1D-, 5HT2A- og 5HT2C-receptorerne med høj 5HT/DA-affinitetssratio (> 1) (Tabel 1 ) [1]. Effekten på 5-HT1A-receptoren er agonistisk. Ziprasidon er desuden en potent 5HT- og noradrenalin (NA)-genoptagshæmmer [1]. Der er en moderat antagonistisk virkning på α 1-NA og H1-histamin-receptorerne og ingen betydende affinitet til kolinerge receptorer [1]. Den potente NA- og 5HT-genoptagshæmning og agonistiske effekt på 5HT1A er unik for ziprasidon som antipsykotikum. Genoptagshæmningen af 5HT og NA svarer i rekommanderede antipsykotiske doser til effekten af de tricykliske antidepressiva imipramin og amitriptylin i terapeutiske doser.

Farmakokinetisk profil

Tid til maksimal plasmakoncentration er ca. 5 timer. Plasmahalveringstiden er ca. 7 timer. Ziprasidons biotilgængelighed øges til næsten det dobbelte i forbindelse med indtagelse af føde med højt fedtindhold sammenlignet med fastende betingelser [2, 3]. Den absolutte biotilgængelighed er 60%. Steady-state- kinetikken påvirkes ikke signifikant af alder eller køn. Mild til moderat renal eller hepatisk insufficiens har ingen indflydelse på metabolisering af ziprasidon. I dosisområdet 20-80 mg, to gange dagligt, er steady-state -kinetikken lineær [2, 3]. Ziprasidon metaboliseres af leverens aldehydoxidase (ca. to tredjedele) og cytokromisoenzymet CYP 3A4 (ca. en tredjedel). Det påvirker i kliniske relevante doser ikke cytokromsystemet [2, 3]. Der er ikke observeret betydningsfulde interaktioner med lithium, orale kontraceptiva, cimitidin og magnesium/aluminiumhydroxydantacida [2, 3]. Samtidig indgift af ketoconazol (potent CYP3A4-hæmmer) eller carbamazepin (potent CYP3A4-stimulator) fremkalder mindre ændringer (< 100%) i plasmakoncentrationerne [3]. Den intramuskulære (i.m.) formulering når en maksimal koncentration inden for en time. Maksimumkoncentrationen efter ziprasidon 20 mg i.m. svarer til 160 mg p.o. daglig [4].

Klinisk effekt
Peroral behandling

Der er publiceret tre dobbeltblinde, randomiserede korttidsundersøgelser og en langtidsundersøgelse (52 uger) [5-8]. Undersøgelserne blev foretaget på patienter, der var indlagt. I de placebokontrollerede undersøgelser havde ziprasidon bedre effekt end placebo på skizofrenes symptomer (Tabel 2 ). Responsraten, defineret som et fald i total score ≥ 30% på the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) [10, 11], var signifikant større for ziprasidon 120 mg (48,8%) og 160 mg (31,1%) end for placebo (25,5% og 17,6%). I den ene placebokontrollerede undersøgelse var der ingen signifikant forskel mellem ziprasidon 80 mg og 160 mg daglig [6]. De skizoaffektive patienter (n = 115) fra de to placebokontrollerede akutfasestudier [5, 6] blev samlet vurderet statistisk [17]. Der fandtes en signifikant dosisafhængig effekt på BPRS total og BPRS maniscore (summen af item 4 (tankeforstyrrelser), 6 (somatisk angst), 8 (megalomane forestillinger), 10 (fjendtlighed) og 17 (agitation)) (p < 0,01). I langtidsstudiet på 52 uger [7] indgik der 278 kroniske stabile, indlagte skizofrene patienter. Dosis var 40 mg, 80 mg eller 160 mg ziprasidon daglig fordelt på to doser eller placebo. Ziprasidon var signifikant bedre end placebo med hensyn til den tid, der gik indtil tilbagefald og i hyppigheden af tilbagefald (Figur 1 ), men uden signifikant forskel mellem de enkelte doser. Ved uge 52 var hyppigheden af tilbagefald 77%, 43%, 35% og 36% for henholdsvis placebogruppen og ziprasidongrupperne 40 mg, 80 mg og 160 mg pr. dag. Der var signifikant forskel mellem ziprasidon i alle doseringer og placebo vurderet med The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)-score [12] total, positiv og negativ score og med The Global Assessment of Functioning (GAF)-score [9]. Sammenlignet med haloperidol (Tabel 2) var ziprasidon 160 mg daglig lige så effektivt, mens de lavere doser af ziprasidon var mindre effektive [8]. Responsraterne defineret som ovenfor var henholdsvis 36,8%, 29,4%, 29,4%, 45,0% og 47,1% for ziprasidon 4 mg, 10 mg, 40 mg, 160 mg og haloperidol 15 mg. Der var ikke signifikante forskelle mellem de forskellige doser eller haloperidol (hvilket kan tilskrives det lave antal patienter).

Intramuskulær behandling

I.m. formuleringen af ziprasidon er undersøgt i to dobbeltblinde, randomiserede undersøgelser med ziprasidon i doserne 2 mg, 10 mg og 20 mg op til fire gange daglig [18, 19]. I den ene undersøgelse blev ziprasidon 2 mg i.m. (n = 54) sammenlignet med ziprasidon 10 mg i.m. (n = 63) [18] hos patienter med psykotiske symptomer og akut agitation. Den enkelte dosis kunne maksimalt gives fire gange med mindst to timers mellemrum inden for 24 timer. Der indgik patienter med diagnoserne skizofreni, skizoaffektiv psykose, bipolær psykose og paranoid psykose efter The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; fourth edition (DSM-IV) [20]. Ziprasidon 10 mg i.m. reducerede i signifikant højere grad end ziprasidon 2 mg i.m. den akutte agitation inden for en time. I den anden i.m. undersøgelse [19] blev der givet ziprasidon 2 mg (n = 38) og 20 mg i.m. (n = 41). Ny indgift måtte kun finde sted med et interval på mindst fire timer. Inklusionskriterierne var som i ovennævnte undersøgelse [18]. Ziprasidon 20 mg reducerede i signifikant højere grad end ziprasidon 2 mg den akutte agitation inden for en halv time. Effekten varede mindst fire timer efter hver injektion i begge studier [18, 19].

Negative symptomer

Resultaterne fra korttidsstudierne fremgår af Tabel 2. Langtidsundersøgelsen [7] reducerede for alle doser signifikant de negative symptomer i højere grad end placebo, hvor de negative symptomer forblev uændrede. Der var ingen forskel mellem de enkelte ziprasidondoser i langtidsstudiet.

Depressiv symptomatologi

Tilstedeværelsen af depression hos skizofrene patienter er almindeligt forekommende og giver en dårligere prognose med øget suicidal adfærd end for skizofrene patienter uden depression [21, 22]. Ziprasidon 120 mg og 160 mg daglig har bedre effekt på depressiv symptomatologi end placebo [5, 6] (Tabel 2).

Tolerabilitet og bivirkninger

Den overordnede hyppighed af bivirkninger var ens for ziprasidon og placebo (70-90%), og det samme gælder for de fleste af bivirkningerne [5-8, 17-19]. Fordeling og forekomst fremgår af Tabel 3 . Bivirkningerne var generelt lette til moderate. Der blev sjældent eller slet ikke rapporteret om seksuel dysfunktion [5-8, 17]. I langtidsundersøgelsen [7] var forekomsten af bivirkninger den samme i alle grupper (70-76%) og numerisk højest i placebogruppen; behandlingsophør pga. bivirkninger forekom hos 7-15% af patienterne, højest for placebogruppen. Søvnløshed var den mest rapporterede bivirkning i alle grupper. Hyppigheden af bivirkninger hos i.m. behandlede patienter [18, 19] lå generelt lavere end hos de p.o. behandlede patienter. Hyppigst forekommende var somnolens, kvalme og smerter på injektionsstedet. Generelt var bivirkningerne lette til moderate og bevirkede i intet tilfælde behandlingsophør.

Ekstrapyramidale bivirkninger

Forekomsten af akatisi fremgår af Tabel 3. Hyppigheden af øvrige ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) (eksklusive akatisi) var 1% og 2% for placebo i henholdsvis fireugers- og seksugersundersøgelsen og 2%, 2%, 6% og 7% for henholdsvis 40 mg, 80 mg, 120 mg og 160 mg ziprasidon. I langtidsundersøgelsen var akatisi også den hyppigst forekommende EPS og større for ziprasidon 160 mg end for placebo (11% versus 5%), mens forekomsten af de øvrige EPS generelt var lav. For i.m. behandlede patienter var EPS-hyppigheden også lav [18, 19]. I begge undersøgelser var der gennemsnitligt et ikkesignifikant fald i forhold til basisværdierne for både parkinsonisme- og akatisiscore. I intet tilfælde forekom der dystoni eller dyskinesi. Kun ganske få i.m. behandlede patienter havde behov for antikolinerg behandling.

Kardiovaskulære bivirkninger

I både kort- og langtidsundersøgelserne var hyppigheden af ortostatisk hypotension og takykardi på placeboniveau [3, 5-7]. Det samme gjaldt i.m. studierne. På baggrund af de samlede registrerede ekg-data fra fase II- og fase III-undersøgelserne fandtes det korrigerede QT-interval (QTC ) forlænget med ≥ 60 millisekunder (ms) hos 1,1% af de ziprasidonbehandlede patienter og hos 0,7% i placebogruppen, mens 0,06% og 0,23% i henholdsvis ziprasidon- og placebogruppen fik konstateret QTC på > 500 ms [3, 23]. De samlede data tydede på, at QTC -forlængelsen var dosisafhængig.

I en separat undersøgelse har man fundet, at den gennemsnitlige forøgelse i QTC for steady-state og maksimal koncentration for thioridazin (300 mg daglig) var 35,8 ms, ziprasidon (160 mg daglig) 20,6 ms, quetiapin (750 mg daglig) 14,5 ms, risperidon (6 mg daglig) 10,0 ms, olanzapin (20 mg daglig) 6,4 ms og haloperidol (10 mg daglig) 4,7 ms [24]. En QTC -forlængelse på ≥ 75 ms blev observeret hos 3% i ziprasidongruppen og hos 0% hos patienterne i de andre grupper. Der forekom desuden ingen yderligere stigning i QTC , hvis ziprasidon blev administreret sammen med den metaboliske inhibitor ketoconazol, til trods for at plasmakoncentrationenerne for ziprasidon og dens hovedmetabolit steg med henholdsvis 39% og 55%. Dette resultat tyder modsat analysen af de samlede data på, at QTC -forøgelsen for ziprasidon ikke er sikkert koncentrations- eller dosisrelateret. Der er ikke i den samlede registrering af bivirkninger konstateret øget forekomst af pludselig uventet død for ziprasidonbehandlede ift. patienter, som fik placebo eller blev behandlet med et andet antipsykotikum [3]. Der foreligger ej heller registrerede tilfælde af Torsades de Pointes eller forekomst af kardiovaskulære bivirkninger i tilfælde af overdosis med ziprasidon [3].

Vægt

Vægtøgning er en almindelig forekommende bivirkning ved brug af antipsykotika, men er i særlig grad relateret til atypiske antipsykotika [25]. Vægtøgningen er ikke blot af kosmetisk betydning, men udgør et alvorligt sundhedsmæssigt problem for de patienter, som øger Body Mass Index (BMI) > 25, idet risikoen for bl.a. type 2-diabetes, hypertension, kardiovaskulære lidelser og visse cancerformer øges i betragtelig og i stigende grad med stigningen i BMI [26, 27]. I de placebokontrollerede undersøgelser er den gennemsnitlige vægtændring hos ziprasidonbehandlede patienter på placeboniveau.

Laboratorieværdier

I korttidsundersøgelserne var abnormiteter hyppige (47-72%), men uden forskelle grupperne imellem, inklusive placebo, og uden dosisafhængighed for det totale antal laboratorieabnormiteter [5, 6, 8]. Bortset fra en mindre tendens til forbigående eosinifili blev der ikke konstateret bloddyskrasier. Heller ikke for plasmalipiderne var der tegn på ændringer. Der var få tilfælde af forhøjede levertransaminaser (3 × øvre normalgrænse). Ændringerne var ikke dosisrelaterede og ikke signifikant forskellige fra placebo [5, 6, 8]. Der var ingen leverenzymforandringer i langtidsstudiet [7]. Der er derfor indtil videre ingen tegn på, at ziprasidon generelt forårsager transaminasestigning eller leverpåvirkning. I Keck et al's oversigtsartikel anføres det, at forbigående stigninger i plasmaprolaktin generelt kan forekomme i begyndelsen af en ziprasidonbehandling [3]. I langtidsundersøgelsen faldt medianværdierne for prolaktin i alle behandlingsgrupper [7]. I ziprasidon-haloperidol-undersøgelsen [8] var prolaktin gennemsnitligt på basisniveauet for alle ziprasidondoser til forskel fra haloperidolgruppen, hvor prolaktinkoncentrationen gennemsnitligt steg med en faktor 4-5 og forblev forhøjet under behandlingen. De gennemsnitlige plasma-ziprasidon-koncentrationer 14 dage efter påbegyndt behandling med ziprasidon 40 mg, 80 mg, 120 mg og 160 mg var henholdsvis 21 ng/ml (SD 18 ng/ml), 52 ng/ml (SD 38 ng/ml), 54 ng/ml (SD 37 ng/ml) og 97 ng/ml (SD 58 ng/ml).

Dosering

Det anbefales at påbegynde p.o., akut behandling af psykotiske tilstande med 40 mg, to gange daglig. Dosis kan derefter øges til maksimalt 80 mg, to gange daglig i løbet af tre dage. Ziprasidon bør indtages med et let fedtholdigt måltid [24]. I.m. administration til agiterede, psykotiske patienter anbefales anvendt i maksimalt tre på hinanden følgende dage. Den anbefalede dosis er 10 mg eller 20 mg i.m., der kan gentages til maksimalt 40 mg/24 timer. Hvis der begyndes med 10 mg i.m., kan dosis gentages med minimum to timers interval. Hvis startdosis er 20 mg i.m., kan der efterfølgende gives 10 mg med minimum fire timers interval. Der er ingen registrerede doseringsmæssige køns- eller aldersforskelle, men det anbefales dog at begynde med en lavere dosis til personer > 65 år. Ved leverinsufficiens bør lavere dosis overvejes ved moderat til svær insufficiens. Nedsat nyrefunktion har ingen betydning for den perorale administration, men forsigtighed bør udvises ved i.m. injektion.

Da ziprasidon kan forlænge QTC bør den enkelte patient screenes for særlige risikofaktorer for QTC -forlængelse [28]. Vigtige risikofaktorer er: kardiovaskulær sygdom inklusive tendens til kardiale arytmier, medfødt forlænget QT-syndrom eller familieanamnese med forekomst af pludselig, uforklaret død; behandling med andre medikamenter, der enten selv kan forlænge QTC , eller som kan nedsætte eliminationen af ziprasidon; hypokaliæmi og hypomagnesiæmi; tilkomst af nye symptomer i form af synkoper eller svimmelhed hos patienten efter påbegyndt behandling med ziprasidon eller tillæg af et andet præparat. Akut myokardieinfarkt, medfødt langt QT-syndrom og QTC ≥ 500 ms er kontraindikationer for ziprasidonbehandling. Risikopatienter bør have monitoreret deres ekg før og under behandlingen [28]. Ved QTC -forlængelse > 75 ms eller et QTC >500 ms bør behandlingen seponeres. Aflæsningen af QT-intervallet kan være kompliceret. Hvis der er mistanke om en større forlængelse, bør en kardiolog konsulteres. Ved ziprasidonbehandling er risikoen for interaktioner med andre medikamenter lille. Omvendt kan andre præparater påvirke metaboliseringen af ziprasidon, f.eks. vil carbamazepin kunne sænke plasmakoncentrationen med ca. en tredjedel. Der er ingen erfaringer fra behandling af gravide eller ammende kvinder, hvorfor ziprasidon ikke bør ordineres i disse tilfælde.

Udlevering og pris

Zeldox (ziprasidon)

56 kapsler 20 mg, kr. 1.232,10

56 kapsler 40 mg, kr. 1.353,30

56 kapsler 60 mg, kr. 1.484,20

56 kapsler 80 mg, kr. 1.971,60

Pulver 20 mg og solvens til i.m. injektion, kr. 209,90

Udlevering B

Konklusion

Indikationen for anvendelse af ziprasidon er skizofreni og andre psykoser, evt. psykomotorisk uro og excitation, og psykoser præget af depression. De foreliggende resultater viser, at ziprasidon over for positive symptomer har en effekt, der er sammenlignelig med andre antipsykotika. For tilbagefaldsforebyggelse og effekt på negative og affektive symptomer ved skizofreni er resultaterne som for de andre nyere atypiske antipsykotika. Ziprasidon i.m. anbefales maksimalt givet i tre på hinanden følgende døgn.

Ziprasidon bliver godt tolereret. Der er få EPS, hyppigst akatisi. I de fleste undersøgelser er EPS på placeboniveau. Ziprasidon er vægtneutralt både på kort og langt sigt. Det inducerer ikke ortostatisk hypotension eller takykardi, men kan øge QTC . Det er dog kun få patienter, som får øget QTC til > 500 ms eller med mere end 75 ms. Der er ikke konstateret nogen øget forekomst af pludselig død eller tilfælde af maligne arytmier. Der skal dog iagttages forsigtighed over for visse patientgrupper. Ziprasidon findes i en i.m. formulering, der synes at have god og hurtig effekt på psykotisk agitation og uden væsentlige bivirkninger, bortset fra sedation, som er en ønsket virkning i behandlingen af psykotiske agiterede tilstande.

Der er ingen væsentlige interaktioner. Laboratoriemæssigt kan ziprasidon give mindre og oftest forbigående stigninger i plasma-prolaktin-koncentrationen. Der er ikke konstateret nogen væsentlige bloddyskrasier. Der foreligger endnu ikke et referenceområde for plasmakoncentrationerne af ziprasidon i de rekommanderede doser fra klinisk praksis, men resultaterne fra de randomiserede undersøgelser viser stor spredning.

Ziprasidon er et nyt 2.-generations-antipsykotikum, der kan tages ind i den kliniske hverdag som førstevalgspræparat sammen med de andre atypiske antipsykotika til behandling af skizofreni og andre psykotiske tilstande. Man skal dog altid påtænke, at resultaterne fra de klinisk, randomiserede, dobbeltblinde undersøgelser (RCT), kun udgør en guldstandard for, hvad behandlingen optimalt kan udrette. Det kan være svært at generalisere fra RCT til den almindelige kliniske brug. Mange patientgrupper er enten ikke eller kun i ringe grad inkluderet i RCT. Det drejer sig især om ældre, børn og unge 1.-episode-patienter, og patienter med komorbide somatiske sygdomme. Disse grupper skal behandles særligt forsigtigt mht. startdosis og optitrering. Ved forekomst af eller blot mistanke om nye eller uventede bivirkninger, skal man huske at anmelde det til myndighederne.

Summary

Ziprasidone, a new second-generation antipsychotic

Ugeskr Læger 2004;166:1334-1339

Ziprasidone, one of the new second-generation antipsychotics, was introduced in Denmark in March 2002. The efficacy of the new second-generation antipsychotics, including ziprasidone, on positive, negative and affective symptoms of schizophrenia is almost at the same level. However, the side-effect profiles of the compounds have substantial and significant differences. Ziprasidone can be administered both perorally and intramuscularly and is indicated for the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders, and for the treatment of excitation and agitation. The peroral ziprasidone has been studied in schizophrenia and schizoaffective disorder, the intramuscular (IM) formulation in agitated psychotic patients. Newer second-generation antipsychotics are recommended as first-line drugs to incident-schizophrenic patients and schizophrenic patients with a short duration of disorder, and to patients with side effects, e.g., EPS or lack of efficacy of other antipsychotics. It binds with high affinity to central dopamine (DA) and serotonin (5HT) receptors. It has moderate affinity for α 1-adrenoceptors and histamine H1 receptors. The affinities for all other receptors are negligible. Ziprasidone also has moderate affini