Niels A. Lassen – klinisk fysiolog og neuroforsker i verdensklasse

Niels Alexander Lassen (1926-1997) var en af det 20. århundredes mest markante danske videnskabsmænd. Som læge, klinisk fysiolog og neuroforsker satte han i slutningen af 1900-tallet den københavnske fysiologi, biomedicin og neurologi på verdenskortet. Hvad enten man lægger en kvalitativ eller en kvantitativ, bibliometrisk vurdering til grund, var hans indsats enestående. Bedst kendt er Lassens neurofysiologiske forskning, men mange andre forskningsområder blev beriget på forbilledlig vis. På trods af dette har de biografiske meddelelser hidtil været forholdsvis få [1-4].

Denne artikel fokuserer på Niels A. Lassens forskningsindsats, herunder baggrunden for hans emnevalg, matematiske og biologiske tilgang samt hans videnskabelige produktivitet og dennes betydning for både samtid og eftertid. Vurdering heraf har til dels været muligt takket være et omfattende og ikke hidtil anvendt kildemateriale.i, ii 

OPVÆKST OG UDDANNELSE

Niels Lassen kom til verden i et lægehjem i Ordrup nord for København. Han havde en storebror og to søstre. Faren var den nyuddannede læge Henry Cai Alexander Lassen (1900-1974) og moren den jævnaldrende Johanne Amalie Kähler (1900-1995). Henry Lassen blev senere overlæge på Blegdamshospitalets epidemiafdeling og professor ved Københavns Universitet.

Som følge af børneastma blev Niels i de første fire skoleår hjemmeundervist af sin mor. Forholdet til faren berettes at have været temmelig blandet – og denne var blandt andet skeptisk over for sønnens naturinteresse, der indebar skovmandsskjorte, sorte negle og et rustikt sprog.iii Manglende stavefærdigheder pga. ordblindhed bekymrede ligeledes. Niels blev dog tidligt karakteriseret som meget kvik og overordentlig lærenem, specielt af farens kollega, neurologiprofessor Mogens Fog (1906-1990), som senere benyttede Niels som illegal kurer under krigen [1].

Som 14-årig kom Niels på Ordrup Gymnasium, og ikke overraskende fulgte han den matematisk-naturvidenskabelige gren. Barndomsvennen Ole Munck (1925-2002) – der senere grundlagde specialet klinisk fysiologi sammen med Niels Lassen – gik i samme klasse. Først i slutningen af 2. g tog Niels mellemnavnet Alexander efter sin far.iv Han påbegyndte medicinstudiet umiddelbart efter studentereksamen, flyttede til P. Carl Petersens kollegium i Charlottenlund og tog kandidateksamen i 1951 i en alder af 24 år.

Niels A. Lassen havde turnus på Københavns Amts Sygehus i Gentofte, og han var herefter kandidat på Blegdamshospitalets medicinske afdeling og Rigshospitalets neurologiske afdeling N. I september 1954 kom han som vikar til Kommunehospitalets 3. afdeling, hvor han overvejende mødte nyrepatienter. I maj 1955 blev han årskandidat på Kommunehospitalet hos professor Poul Iversen (1889-1966), som var kendt for sine lever- og nyrebiopsier og for brugen af hæmodialyse. Her mødte han lægen Christian Crone (1925-1990), den senere fysiologiprofessor, og igen sin barndoms- og gymnasiekammerat Ole Munck.

LÆGE OG FORSKER

Lassen havde under sine første ansættelser skrevet artikler om jernbehandling [5-7]. Han havde også undersøgt kirurgisk stress samt jernbehandling efter traumatisk tillukning af hjertets koronarkar. I 1955 blev det første arbejde om hjernens blodgennemstrømning publiceret i et samarbejde med Ole Munck [8]. I dette arbejde beskrives målingen af hjernens blodgennemstrømning (blodflow) med anvendelse af radioaktivt krypton. Der var tale om en variant af den amerikanske psykiater og neuroforsker Seymour S. Ketys (1915-2000) tidligere beskrevne metode med indånding af kvælstofforilte [9].v Forsøgene i Lassen & Muncks første artikel var udført på Rigshospitalets neurologiske afdeling og Zoofysiologisk laboratoriums isotopafdeling under vejledning af Mogens Fog og professor i zoofysiologi, Hans H. Ussing (1911-2000) [1, 4].

I perioden 1953-1956 håndskrev Lassen noter i en kombineret »Matematik-, kinetik-, laboratorie- og idé-Moleskine-notesbog«.ii Af denne fremgår det, at der allerede i 1953-1954 forelå en særdeles gennemarbejdet matematisk analyse af forskellige flowmetoder. De kinetiske modeller i den håndskrevne bog er omfattende. Lassen kommer frem til, at det mest korrekte vil være at opskrive Ficks principvi på differentieret form, opstille en række differentialligninger, løse disse, forskyde arterie- og venekurverne, så de tidsmæssigt er sammenlignelige, beregne arealforskellen efter trapezmetoden de første 14 minutter for derefter at ekstrapolere til uendeligt ved hjælp af et kompliceret, men matematisk løst integral og en grafisk fremstilling med visse iterative komponenter. På side 90 i notesbogen konstaterer den 27-årige Lassen i foråret 1954, at »Nu er udledningen af hjerneflow formlen færdig«. Og det var den!

Inden det kom så langt, var mange antagelser blevet grundigt overvejet, forudsætninger og fejl var blevet diskuteret, og egne og andres forsøgsdata var blevet gennemregnet på op til seks forskellige måder. Lassens notesbog er på 177 sider og viser en særdeles grundig og metodisk forberedelse med en omfattende matematisk tilgang. Betegnelsen »vi« anvendes ofte og refererer formentlig til Ole Munck og Lassen selv. Der anvendes den nye retskrivning fra 1948, men der skrives fortsat »aa«, og stavefejl er udbredte. Betegnelsen »minutvolumen« anvendes i starten om »flow«, mens sidstnævnte betegnelse siden benyttes konsekvent. Somme tider ser man ganske krasse kommentarer af typen »Ketys kriterium [er] sandsynligvis ganske udueligt!« (s. 73). Senere i notesbogen vender Lassen ofte tilbage til tidligere problemstillinger, der ikke var blevet udtømmende besvaret.

I 1956 blev Lassen vikar for 2. reservelæge på Rigshospitalets hjertemedicinske afdeling B hos professor Erik Warburg (1892-1969) og overlæge Anders Tybjærg Hansen (1915-2006). Samme år var Lassen medforfatter til en artikel om bestemmelse af flow i koronarkarrene ved hjælp af radioaktivt krypton [10]. Også her anvendes kontinuerlig tilførsel af isotopen og måling af koncentrationen i arterieblod og blod fra sinus coronarius. Sammen med nyreeksperten Claus Brun (1914-2014), Christian Crone og Ole Munck gennemførte Lassen også målinger af nyrernes gennemblødning med anvendelse af samme metode [11].

Senere på året var Lassen medforfatter på et arbejde, som rapporterede om de første 46 danske dialysepatienter i tidsskriftet The Lancet [12]. Det følgende år skrev han og kollegaen Aage Christian Thomsen om patogenesen til det hepatorenale syndrom [13]. Herefter koncentrerer de mange publikationer sig om hjerne- og nyreflow, dog iblandet afhandlinger om diverse kliniske problemstillinger.

Under sine ganske korte ansættelser havde Lassen skrevetvii og i slutningen af 1956 indleveret en doktordisputats om hjernens blodgennemstrømning og iltoptagelse bestemt ved inert gas-diffusionsmetoden [14] (Boks 1). Disputatsen udkom i slutningen af 1958 og blev forsvaret den 29. januar 1959 af den nu 32-årige 2. reservelæge. Kort tid forinden var Lassen blevet ansat på Bispebjerg Hospitals afdeling B under professor Mogens Bjørneboe (1910-2006).

Lassens videnskabelige indsats i de første ti år efter embedseksamen må betegnes som enestående. Han publicerede i alt omkring 50 artikler, og mange arbejder fra de fem år på Bispebjergs afdeling B blev publiceret i verdens førende tidsskrifter: fire artikler i The Lancet, tre i Nature, to i Circulation Research, en i Science, en i Journal of Clinical Investigation og en stor oversigtsartikel i Physiological Reviews. Flere af hans tidlige artikler blev såkaldt »citation classics« – altså kvartalets mest citerede – i Science Citation Index.

Lassen mødte i 1958 Seymour S. Kety og senere neuroforskeren Louis Sokoloff (1921-2015), som var verdenskendt for sine studier i glukosekinetik og grundlæggende tracer-studier ved PET-scanning. Lassen demonstrerede i det hele taget – foruden en enestående arbejdsdisciplin – en særlig evne til at opsøge og samarbejde med verdens førende eksperter.viii Alt var præget af den enorme effektivitet, handlekraft og resultatorientering, som var så karakteristisk for Lassen. Det var i denne periode, at han imponerede alle sine chefer på Bispebjerg Hospital og derved skabte basis for at oprette et klinisk-fysiologisk laboratorium efter svensk forbillede.

Efter sin tiltræden som overlæge ved klinisk-fysiologisk laboratorium på Bispebjerg Hospital i april 1962 lå der et hårdt, men også meget lønsomt årti forude. Niels A. Lassen blev – som Ole Munck i Glostrup og et par år senere Kjeld Winkler (1925-1998) på Kommunehospitaletix – ansat som eneoverlæge til at opbygge den nye afdeling på Bispebjerg Hospital. Bodil Norup (1929-2015) blev tidligt Lassens sekretær, og hun var en enestående hjælp gennem alle årene [1, 4]. I denne periode udførtes der utallige undersøgelser med patienter, centreret omkring det perifere kredsløb og standardisering af organfunktioner. Udforskningen af kapillærernes permeabilitet var et emne, der var meget i vælten, og dette blev ikke mindst stimuleret af, at Lassen sammen med Christian Crone – der i 1967 var blevet udnævnt til professor i medicinsk fysiologi – i 1969 skulle arrangere et videnskabeligt symposium med betydelig international deltagelse i regi af Det Kongelige Danske Videnskabernes Selskab. Anledningen var 50-årsjubilæet for August Kroghs (1874-1949) opdagelse af kapillærernes rekruttering under muskelarbejde.

Lassens hustru, senere professor i datalogi Edda Sveinsdottir, optræder i tiltagende grad på Lassens publikationer, specielt om hjernegennemblødning og siden om regionalt hjerneflow. Niels og Edda var blevet gift i 1955, da Edda var en ti år yngre matematik- og fysikstuderende ved universitetet.x Sammen fik de fire sønner. Det videnskabelige samarbejde med Edda fortsatte efter skilsmissen i 1974. I 1983 blev Niels A. Lassen gift med lægen Birgitte Busk Lassen.

Omkring 1970 havde Niels A. Lassen en publikationsliste på knap 200 numre, hvoraf mange var publiceret i førende internationale tidsskrifter [4]. Samtidig udviste han betydelige kommunikative og pædagogiske evner, idet han skrev om nye diagnostiske tests og teknikker i Ugeskrift for Læger, Nordisk Medicin og Månedsskrift for Praktisk Lægegerning. Det var efter hans mening vigtigt, at kolleger, der ikke havde forskningsmæssig baggrund eller fysiologisk-medicinske kundskaber, blev orienteret om klinisk relevante metoder til måling af blodgennemstrømning, tryk og funktionsbestemmelse. 

I slutningen af 1960'erne var Lassen en kendt forsker. Han havde på det tidspunkt vidtstrakte relationer til amerikanske, japanske, britiske, franske og svenske forskere. I 1968 fik han Novo Prisen,xi hvilket var en betydelig anerkendelse af hans forskning. Videnskabeligt fokuserede han i tiltagende grad på de enkelte dele af hjernen og på dens grå og hvide substans, hvis flowmønstre er meget forskellige. Set i tilbageblik ville Lassen formentlig have fået meget ud af enhver ansættelse med mulighed for at forske.

DE UNGE FORSKERE PÅ 
BISPEBJERG HOSPITAL

I slutningen af 1960’erne og begyndelsen af 1970'erne blev en række unge læger – »legekammeraterne« – ansat på Bispebjerg Hospital [1, 4]. Mønstret var forholdsvis ensartet: En ansættelse på en klinisk afdeling eller et teoretisk institut medførte samarbejde med Klinisk Fysiologisk Afdeling, og efterfølgende blev den unge forsker så ansat som kandidatstipendiat eller reservelæge her, hvorefter den pågældendes forskning blomstrede i usædvanlig grad. Dette faldt især sammen med kinetikkens videreudvikling [17].

Mere permanente forskningsrelationer blev tidligt etableret til neurologerne Erik Skinhøj (1918-1983), Olaf B. Paulson og Jes Olesen, der alle var eller blev professorer i neurologi. Senere diabetesprofessor Hans-Henrik Parving bevarede et tæt personligt venskab med og en tæt videnskabelig relation til Lassen gennem alle årene. Parving tog efter Lassens død initiativ til at oprette en fond, der årligt skulle uddele en videnskabelig pris (Boks 2).

Til kinetisk forskning og måling af regionalt hjerneflow var de eksisterende apparater ikke tilstrækkeligt hurtige og præcise. Lassen udviklede i samarbejde med andre flere detektorenheder, dernæst et konglomerat af detektorer og til sidst et multidetektorkamera med 254 enkeltkrystaller, fotomultiplikatorer og en kollimator, der var gunstig for den lavenergetiske xenon-133, der havde afløst krypton-85 som indikatorstof. Xenon har en langt større fedtopløselighed og giver derved visse måletekniske fordele – kombineret med andre metodologiske og datalogiske udfordringer.

Den datalogiske side af apparaterne var omfattende og blev delvist udviklet af Edda Sveinsdottir. Målinger med dette multidetektorsystem gav op igennem 1970'erne Lassen den verdensberømmelse, som kom til udtryk ved de velkendte billeder af hjerneskanninger med smukke farver i mange nuancer. Lassens regionale blodgennemstrømningsbillede var sågar på forsiden af Scientific American i 1978 [18]. Sideløbende hermed blev der udviklet en tomograf til visuelle hjernesnit, som sås på forsiden af tidsskriftet Vascular Diagnosis & Therapy i oktober 1983.

Det postgraduate kursus i »De for lægevidenskaben basale fag« var i 1970’erne et avanceret kursustilbud bestående af matematik, fysik, biofysik, biokemi, cellebiologi, membrankemi og fysiologi. En lidt uortodoks beretning om kurset findes i [19]. Undervisere var blandt andre Niels A. Lassen, som sammen med biomatematikeren William Perl (1918-1976) og kapillærfysiologen Francis P. Chinard (1918-2015) skrev et kinetikkompendium, der senere skulle blive til en anerkendt lærebog [17]. Forgængeren for dette kompendium var et andet maskinskrevet kompendium, forfattet på dansk af den svenske nuklearmediciner Bertil Nosslin (1919-2014) og Niels A. Lassen.xii Ved kurset viste Lassen sig fra sin pædagogiske side. Alt blev vendt og drejet på kursisternes præmisser, men selvfølgelig også som en forberedelse til den kommende lærebog i kinetik.

1980'erne var den i publikationssammenhæng mest intensive fase af Lassens forfatterskab, og i denne periode gik de fortløbende numre fra 391 til 620 [4]. Den overvejende del af artiklerne vedrørte metoder til neuroforskning. Derudover blev fedtvævsdynamik, proteinkinetik, mikrovaskulær permeabilitet, væskeretention, ortostatisme, kredsløbsregulering, arterietonus og diabetisk mikroangiopati udforsket. Karakteristisk for dette årtis publikationer er, at omkring halvdelen af medforfatterne er fra Danmark, mens den anden halvdel er fra resten af Skandinavien og det øvrige udland, herunder en del fra Frankrig.

Emnerne for neuroforskningen i dette årti var utallige, men skal man forsøge at sætte overskrifter på, kunne disse være: forfining af metoder til måling af regional blodgennemstrømning i og funktion af hjernen – og i tæt relation hertil den såkaldte »brain mapping«. Længere henne i årtiet kom så tomografiske undersøgelser af hjernen med såkaldte SPECT-studier (single photon emission computer tomography). En betydelig del af disse arbejder omhandlede metodologien omkring forskellige radioaktive sporstoffer (tracere), herunder technetiummærkning af en række stoffer til »brain mapping« af fx hjernens motoriske, sensoriske, synsassocierede og hørelsesassocierede barkområder. Primære og sekundære hjernecentre blev ligeledes kortlagt ved en række forskellige funktionstilstande. På dette tidspunkt udviklede man også såkaldte konvolerende og fraktionerende teknikker til inhalation og perifer intravenøs injektion.xiii Et stort antal af disse neuropublikationer blev skrevet i samarbejde med Olaf B. Paulson. En anden hyppig medforfatter var Lars Friberg, der senere efterfulgte Lassen som administrerende og ledende overlæge på Klinisk Fysiologisk-Nuklearmedicinsk Afdeling, som afdelingen og specialet nu hed.

Sidst i 1990'erne arbejdede Lassen helt overvejende med forskellige aspekter af neuroforskning [4]. Nye signalstoffer og transduktionssystemer blev inddraget (herunder nitrogenoxid), og en række yngre medforfattere – »drengene« – gjorde deres indtog. Andre interesseområder var trombolyse ved blodprop i hjernen samt fortsat udvikling af metodiske tilgange, fx studier i MR-teknikker med Ole Henriksen (1944-2006), Henrik B.W. Larsson og Olaf B. Paulson, alle ledere og forskere på Afdeling for Magnetisk Resonansscanning, Hvidovre Hospital.

LASSENS INDSATS INDEN FOR 
FORSKELLIGE FORSKNINGSOMRÅDER

Niels A. Lassens helt ekstraordinært vidtgående videnskabelige indsats gennem knap 50 års virke lader sig ikke beskrive detaljeret i en oversigt som denne. Selvom han var én og samme dynamiske, stringente, progressive og inspirerende person, var han også vidt forskellige personer i forskellige kontekster, og når man taler med kolleger, som mener at have kendt Lassen godt, er det langtfra altid den samme person, man har indtryk af, at de taler om (Boks 3).

Som genial neuroforsker udførte Lassen korrekte målinger af hjerneflow, og han bestemte hjernens iltforbrug i en række fysiologiske og kliniske situationer. Han videreudviklede og forfinede disse teknikker helt ekstraordinært, og han stod bag indførelsen af funktionelt og molekylært billeddannende systemerxiv til bestemmelse af regional hjernegennemblødning og -metabolisme, neurotopografiske beskrivelser af musikgenkendelse og intellektuelt arbejde samt patologiske tilstande som afasi. Lassens forskning danner baggrund for senere tiders anvendelse af specifikke liganter til receptorer, ionkanaler, enzymer, reuptake-mekanismer, neurotransmittere, signalsystemer og særlige proteiner. Han har været med til at karakterisere demens, en række psykiatriske tilstande og fokal vaskulær og neoplastisk patologi i hjernen.

I det følgende resumeres nogle felter af Lassens ikkeneurologiske forskning.

Lassen var lungeforsker, og sammen med medicinske kolleger bestemte og forklarede han baggrunden for den alveoloarterielle ilttensionsforskel samt konceptuelle problemer omkring bestemmelse af lungediffusionskapacitet. Han udforskede respirationsreguleringen i samarbejde med kendte respirationsforskere som John W. Severinghaus fra San Francisco, anæstesiologen Søren Claus Sørensen (1938-1996)xv og andre. Den regionale lungefunktion blev undersøgt, og Lassen var med til at forklare mekanismen bag lungernes closing volume.

Lassen var kapillærfysiolog, og sammen med Christian Crone, C. Charles Michel, Francis P. Chinard og andre udforskede han kapillærerne med store og små indikatormolekyler. Han var medarrangør af det store kapillærsymposium i anledning af 50-året for August Kroghs epokegørende opdagelse af kapillærernes rekruttering [20, 21]. Lassen udforskede skeletmusklernes, nyrernes og hjernens kapillærer, og han bidrog til forståelsen af interlaminær diffusion og en række artefakter omkring indikatorekstraktion [20].

Lassen var en uhyre fremsynet proteinkinetiker, som sammen med Hans-Henrik Parving og andre beskrev proteiners kinetiske forhold i organismen og bidrog til forståelsen af makromolekylers udveksling mellem blodbane og interstits, den stort set irreversible transport over kapillærerne, interstitiets relation til den lymfatiske transport, fordelingen af makromolekyler mellem blodbane og interstitialrum samt anvendelse af de kinetiske principper til forståelse af væskeophobning og ascites [22, 23].

Lassen udforskede nyrefunktionen sammen med Ole Munck og Jørn Hess Thaysen (1921-1996), og han beskrev den helt fundamentale (direkte) sammenhæng mellem tubulær natriumresorption og iltforbrug samt filtrationsfraktionens variation [24, 25]. Han var blandt de første, der beskrev det hepatorenale syndrom sammen med Aage Christian Thomsen, senere med Helmer Ring-Larsen og Jens H. Henriksen. Lassen bidrog til adaptive nyreteorier, og han var den første til at foreslå, at cirrosenyren er en bilateral Goldblatt-nyrexvi, samt at cirrosepatienter ligger så langt nede på nyrernes autoreguleringskurve, at selv en minimal stigning i det arterielle blodtryk vil øge deres nyrefunktion [26]. Dette er vigtig og klinisk relevant forskning, der ti år efter Lassens død er blevet omsat til rutineterapi.

Lassen var en engageret kredsløbsforsker, der sammen med en række kolleger i Danmark og Sverige introducerede måling af segmentalt systolisk blodtryk i forbindelse med arterielle lidelser i over- og underekstremiteterne. Han bidrog til forståelse af serielle arteriestenoser, vasomotion og det sympatiske nervesystems betydning for reguleringen af den lokale perifere gennemblødning. Han målte transporten fra blod til tværstribet muskulatur, og sammen med den svenske professor i klinisk fysiologi Håkan Westling (1928-2018) målte han effekten af træningsprogrammer for patienter med obliterative arterielidelser.

Lassen udviklede som nuklearmediciner nye tracer-stoffer, og bidrog mere end nogen anden til anvendelsen af billeddannende teknikker til funktionelle og fysiologiske målinger ved at konstruere systemer, der kan håndtere store datamængder og omsætte disse til visuelle strukturer med en informationstæthed, der ikke tidligere havde været kendt [18, 27-29]. Lassens tidlige multikrystalapparater var forløberne for tomografer, SPECT, PET og anden molekylær billeddannelse. Han var blandt de første, der håndterede komplicerede billedinformationer translationelt.

Lassen har som verdenskendt transportkinetiker videreudviklet kompartmental- og black box-kinetikken til en anvendelig tracer- og indikatorkinetik. Han samarbejdede med biomatematikeren og kinetikeren William Perl og skrev en af de første og mest gennemgribende lærebøger i kinetik, hvor disse principper er klart formuleret, samtidig med at kinetikkens historiske udvikling og pionerer blev beskrevet [17]. Dette foregik i en periode, hvor computere og datamater var forholdsvis primitive, og selvom meget af denne kinetik ikke var gennemprøvet på sådanne »maskiner«, har de efterfølgende kunnet omsættes direkte til anvendelse i numerisk stærke it-systemer.

Man kan sammenfatte Niels A. Lassens vigtigste forskningsresultater som værende inden for kredsløbsområdet i videste forstand og neuroområdet i ligeledes meget vid forstand – med en kinetisk-dynamisk organtilgang, hvor struktur og funktion integreres, men med en særlig vægt lagt på funktion og forståelse.

KVALITATIV OG KVANTITATIV FORSKNINGSANALYSE

Den forskning, Niels A. Lassen udførte som ung kandidat, omhandlede karakteristisk nok ikke forskningsemner, som var centrale på de afdelinger, hvor han var ansat. Han fastholdt fx interessen for jernbehandling af anæmi trods skiftende arbejdssteder, der ganske vist behandlede anæmi, men hvor dette ikke tidligere havde været genstand for systematiske undersøgelser. Dette illustrerer Lassens karakteristiske vedholdenhed og fokus.

Lassens valg af disputatsemne fandt sted allerede i 1953. Drivkraften for ham og Ole Munck var utvivlsomt en kombineret fascination af biologi, matematik og nye fysiske målemetoder i tillæg til deres klare forståelse af, hvad der tidligere var gjort forkert [9]. De ville gøre det korrekt. Lassen og Munck »delte« hjernen og nyrerne imellem sig, og her var Lassens tidligere relation til Mogens Fog formentligt afgørende for organvalget. Den radioaktive isotop krypton-85xvii (og senere xenon-133) indebar store måletekniske fordele frem for den kemiske analyse af kvælstofforilte. Lassen og Munck fik med Fogs og Hans H. Ussings hjælp radioaktivt krypton leveret fra Zoofysiologisk laboratoriums isotopafdeling – det var først senere, at Forsøgsstation Risø åbnede sin reaktor.

Lassen så som nævnt svaghederne i Ketys teknik [9, 16], og han udledte allerede i 1953-1954 det teoretiske grundlag for de kommende (og korrekte) målinger af hjernens blodgennemstrømning. Lassen bevarede – trods sin betydelige videnskabelige kritik – et personligt godt forhold til Kety gennem alle årene.

Overvejelser om emnevalg eller metoder, den tankemæssige kronologi og baggrunden for de personlige præferencer fremgår indirekte af Lassens publikationer. Hans tanker om det matematisk-kinetiske grundlag for måling af hjernens gennemblødning findes i form af håndskrevne noter.ii Noget, der minder om den engelske læge og fysiolog Ernest H. Starlings (1866-1927) detaljerede beskrivelser af ideer, strøtanker, metodevalg mv. [30, 31] findes dog ikke. Både forsøgsprotokoller og originale forsøgsresultater findes i et vist omfang bevaret.i, ii

Lassen producerede videnskabelige idéer i en lind strøm og med høj hastighed. Derudover henvendte han sig ofte til sig selv på skrift – dels i form af notesbøger, dels som daterede, håndskrevne indlæg om et bestemt emne eller problem, ofte i matematisk form (fx om selvabsorption, diffusion i flere dimensioner, blod/vævsfordeling, heterogenitet og konvolusionxviii). Her kunne Lassen kommentere egne og andres tanker med udbrud som: »sæføli«, »uduelig«, »helt forkert og måske alligevel« og lignende.ii

Utallige breve og håndskrevne papirark blev gennem tiden sendt til samarbejdspartnerne. Dette afstedkom, at mange andre forskere drøftede deres ideer med ham. De værste fejlskud blev sorteret fra på matematisk, fysisk eller biologisk grundlag, og de øvrige ideer blev søgt realiseret på den ene eller den anden måde, ofte i meget konstruktive projekter. Hans publikationer giver ikke altid direkte indsigt i denne del af den videnskabelige proces, men der placeres overalt hypotetiske spørgsmål og svar, ofte fremstillet på en måde, så læseren løbende stimuleres. De talrige videnskabelige oversigtsartikler er fyldt med visioner, og mange har arbejdet videre på Lassens ideer, måske uden at være klar over omfanget af det faglige fællesskab.

Karakteristisk for Lassen var, at han ofte vendte tilbage til uløste spørgsmål fra tidligere forskningsprojekter eller til forhold, der måske ikke var uddybet tilstrækkeligt. Dette skete tit i en hurtig og meget resultatsøgende kadence. Der var meget kort fra idé til handling, hvilket utvivlsomt var en forudsætning for hans meget betydelige videnskabelige produktion. Lassen skrev ingen selvbiografi, men han fortalte ofte selvbiografiske anekdoter i sine mange foredrag [4]. Disse er i begrænset omfang bevaret i form af randbemærkninger og stikordsnoter. Lassen skrev overraskende nok ikke generelle debatindlæg.

En skarp opdeling mellem induktiv/eksperimentel-empirisk og deduktiv/verificerende-falsificerende videnskabelige metoder er i bedste fald en forsimpling, idet disse tilgange ofte forekommer samtidigt, sammenblandede eller alternerende i Lassens forskningsprojekter. Det, der sædvanligvis fremstilles som et klart svar på en arbejdshypotese, var måske snarere en verbal formulering af adskillige præliminære forsøg, der slutteligt fandt en afbalanceret fremstilling. Slutproduktet i form af en fagfællebedømt videnskabelig artikel var altid gennem et filtersystem af selvkritik, gruppeafprøvning, ad hoc-konsultationer og redaktionel kondensering. Lassens senere form var dog kortfattet og afrapporterende og gav væsentligt mindre eller slet ingen indsigt i disse processer.

Der kan uden vanskelighed udføres en moderne bibliometrisk analyse af Lassens videnskabelige forfatterskab. Der eksisterer stort set ikke andre Lassen-forskere med initialerne N.A. Ved søgning i Web of Science kan 589 af hans i alt 710 publikationsnumre positivt identificeres. Ved søgning i Google Scholar finder man 1.126 Lassen-publikationer. Dette skyldes, at foredragsabstracts, resuméer, lærebøger, lærebogskapitler mv. også medtages her. Lassen har et H-indeks – en bibliometrisk markør, som ikke var udviklet i hans levetid – på 85/102 i henholdsvis Web of Science og Google Scholar.xix Disse tal er overordentligt høje, vurderet ud fra samtiden såvel som nutiden [32]. 

Lassens neuroforskning strakte sig fra 1953 til 1997, altså over godt fire årtier. Udvikling af funktionelle billeder, hvor man visuelt kan registrere og præsentere størrelsen af en funktion ved hjælp af lysintensitet, farver eller andre billedmæssige udtryk for en fysiologisk variabel, vandt frem i denne periode. Først for blodgennemstrømning, senere for metabolisme, diffusionsforhold, receptordensitet, transmitter-reuptake og i dag som egentlig molekylær billeddannelse på subcellulært niveau. Lassens hjernebilleder – fra de tillige »transmissions maps« over SPECT- og PET-tomografier til fusionerede modaliteter – er så kendte og benyttede, at man ofte glemmer historien bag det, som bliver anset for selvfølgelige dagligdagsteknikker i det kliniske arbejde.

Analyse af det mønster, hvormed andre har citeret Lassen, viser, at hans publikationer i høj grad har været medvirkende til at hæve citationstallet for en række kendte neurotidsskrifter. Lassen publicerede også sine resultater i mere generelle tidsskrifter med stor gennemslagskraft, fx The Lancet, New England Journal of Medicine, Science, Nature, Physiological Reviews, Circulation Research og Journal of Clinical Investigation. Og her er der heller ingen tvivl om Lassens andel i tidsskrifternes »impact factor«.

Vender vi os mod de andre forskningsfelter, som Lassen nåede at interessere sig for, var han ikke sjældent førsteforfatter på de mange arbejder (Tabel 1). Der er tale om vægtige publikationer, som udgør mere end en tredjedel af de samlede publikationer, hvilket vil sige 200-300 artikler. En nærmere analyse viser, at der i mange tilfælde er tale om betydelige bidrag til det pågældende forskningsfelt. Lassen genlæste ofte disse artikler, selv efter flere år, og han kom ikke sjældent i tanke om noget, der ikke var undersøgt dengang, eller noget, der burde suppleres med. Det var som oftest både klogt og lønsomt at lytte til disse eftertanker, der med stor kraft blev viderekommunikeret på alle tider af døgnet. Den allerede publicerede forskning var ikke nødvendigvis afsluttet, men gav afsæt til at løse yderligere udfordringer – en meget betragtelig forskerkvalitet, der er vanskelig at evaluere bibliometrisk. I 1970’erne, 1980’erne og 1990’erne blev Lassen citeret over tusind gange årligt. I dag, tyve år efter sin død, citeres hans arbejder fortsat 300-400 gange om året.

Lassens medforfattere var talrige og lader sig ikke beskrive kortfattet. På en femtedel af publikationerne var han eneforfatter, og på godt 400 publikationer var der en til tre medforfattere. Lassens medforfattere på de enkelte publikationer er således relativt få, bedømt både ud fra samtidens og eftertidens standarder [4]. Kun et fåtal af Lassens artikler bestod af egentlige multiforfatterskaber (flere end syv forfattere), som det kendes i dag. Der optræder fra slutningen af 1960’erne et gennemgående samarbejde med Olaf B. Paulson, som er medforfatter på mere end 70 publikationer. Den helt dominerende udenlandske medforfatter er neurofysiologen David H. Ingvar (1924-2000), som optræder på mere end 40 publikationer. Herudover er Lassens danske medforfattere neurologer, medicinere, kliniske fysiologer, fysiologer, kirurger og forskningsaktive fra andre specialer.

Niels A. Lassens store betydning for samtiden – ikke kun for neurovidenskaben, men også for de mange andre forskningsområder – understreges desuden af, at adskillige af medforfatterne selv er blevet professorer med succesfulde forskningsgrupper og stor gennemslagskraft.

SAMARBEJDE OG FORSKNINGSPROFESSORAT

Som et minimum var Niels A. Lassen altid en ligeværdig samarbejdspartner, og ofte var han suverænt den bedste i de forskningsgrupper, han indgik i. Han var en inspirerende drivkraft, men krævede også, at de øvrige forskere leverede, hvad de skulle, og helst lidt til.

Han var ofte med i alle forskningsprocessens faser: Under planlægningen var han inspirerende og vidtfavnende. Under den praktiske udførelse kunne han arbejde til langt ud på aftenen eller natten for at få færdiggjort de forsøg, der var essentielle for, at gruppen kunne komme videre. Ved beregning, dataindsamling og tabellering mente han ofte, at de øvrige gruppemedlemmer kunne tage over. Når informationerne så forelå, var han den første til at kigge i tabeller og kurver og til at begejstres over de nye resultater. Men samtidig havde han et »røntgenblik« for artefakter, fejlskrivninger, forkerte beregninger mv. I tolkning var han progressiv og meget vidende om anden aktuel forskning, og han forslog hurtigt en struktur, der kunne håndteres med henblik på slutproduktet – den endelige publikation – og naturligvis en pædagogisk mundtlig fremstilling.

Når manuskriptet forelå, læste og rettede han det ofte flere gange, gjorde sætninger korte og kondenserede, indtil budskabet stod lysende klart. Manuskriptet fik nogle gange en sidste afpudsning, inden det var klart til fremsendelse til netop det tidsskrift, hvor de rette læsere var at finde. Placering af »Niels A. Lassen« i det samlede forfatterskab var sjældent noget problem, idet han overlod det til sine medforfattere at indplacere ham. Således foregik gruppearbejdet selvfølgelig ikke altid. Ofte var der kun en afmålt tid, og Lassen var ikke sjældent bortrejst, så det var vigtigt at udnytte hans kapacitet, når den var tilgængelig.  Han var også slem til lige at rette eller tilføje lidt i det færdige manuskript.

I 1987 blev Niels A. Lassen såkaldt forskningsrådsprofessor. Dette var en nyskabelse, hvor Statens Lægevidenskabelige Forskningsråd ekstraordinært bevilgede Lassen et femårigt forskningsprofessorat, der efterfølgende blev forlænget. Baggrunden for dette er indgående beskrevet i Hovedstadens Sygehusvæsens publikation »Et forskerliv« fra 1997 [1].

Lassen blev aldrig ordinær professor ved Københavns Universitet. Årsagerne hertil er mange og komplekse. Professorerne Erik Skinhøj, Jørn Hess Thaysen og Poul Astrup (1915-2000) arbejdede i slutningen af 1970'erne for et professorat til Lassen, men det mislykkedes. Ligeledes slog det fejl at konvertere Fritz Buchthals (1907-2003) neurofysiologiske professorat ved dennes pensionering i 1977. Midt i 1980’erne arbejdede Olaf B. Paulson ihærdigt for et professorat til Lassen. Paulson havde et stort organisatorisk netværk på Rigshospitalet, men velinformerede kilder vil vide, at stærke kræfter inden for fakultetet og i den eksisterende professorstab var uinteresseret i at se Lassen som professor og slet ikke på Rigshospitalet, hvor man angivelig frygtede, at det ville have en »drænende« effekt. Adskillige var således bekymrede for, at Rigshospitalets forskning ville blive identisk med Niels A. Lassens forskning. Dette er utvivlsomt korrekt, da ingen på dette tidspunkt kunne matche den forskningsdynamik, der var karakteristisk for Lassen. Hertil kom, at den centralisering af forskning og laboratorievirksomhed, som man havde set på Bispebjerg Hospital, var Rigshospitalet fremmed.

I »Et forskerliv« anføres det blandt andet, at man i 1970'ernes og 1980'ernes Danmark havde svært ved at anerkende virkelig videnskabelig storhed [1]. Professor Hans Hultborn, der har skrevet nekrolog over Lassen i Det Kongelige Danske Videnskabernes Selskabs beretninger, har anført, at det var en stor uret, at Lassen ikke fik et ordinært professorat – en uret, som Hultborn delvis selv havde ansvaret for ved en for passiv holdning, da han var dekan i begyndelsen af 1990'erne [33].

UNDERVISNING

Lassen havde ikke som forskningsprofessor nogen forpligtelser i form af studenterundervisning. Til gengæld underviste han ved mange postgraduate og videnskabelige kurser i Danmark og internationalt. Han var en stimulerende underviser, der benyttede enhver lejlighed til at videregive viden på højeste niveau og fremlægge og diskutere forskningsresultater. Der blev benyttet lysbilleder, overheadplancher, tavle, kridt og flipovere i en dynamisk strøm af information, illustration og formelopskrivning.

Lassen underviste gerne ved kurser i Skandinavien, og her var det overvejende neurokurser, kinetikkurser og kurser om det perifere kredsløb, som trak. Der blev anlagt et niveau, som hurtigt blev justeret efter den skrappeste tredjedel af kursisterne. Overheadplancher blev i en vis udstrækning anvendt, og Bodil Norups gode intentioner skinnede tydeligt igennem, da hun ofte anvendte stor skrift, så selv tilhørere på bageste række kunne følge med. Lassen havde en lang række lysbilleder, der viste udvaskning, forsøgsopstillinger og matematiske udredninger, ligesom han havde en række skønne billeder af regionale funktioner i hjernen, lungerne og nyrerne. En del af disse lysbilleder var meget slidte, da de var flittigt brugt i alverdens projektorer. Dette gav undertiden misfarvning af de oprindelige fotografier, og ridser og skrammer forekom hyppigt. Da Lassens forskning skred meget hurtigt frem, var der dog altid nye billeder af god kvalitet til at supplere de lidt ældre og flittigt anvendte lysbilleder.

Indimellem kunne Lassen være en »diskontinuert« underviser og undlade ord og sætninger, som var for banale og tidsrøvende at have med – uden hensyn til, om tilhørerne havde samme intuitive forståelse af komplicerede forhold som han selv. Han kunne også afholde »forskningsemneauktioner«, hvor han fremlagde projektidéer, som unge kolleger kunne byde ind på. Hans samlede undervisningsindsats var formidabel, og vi er stadig mange, der har nydt godt af den engagerede, pædagogiske og dynamiske fremstilling, der som oftest karakteriserede Lassens undervisning.

AFSLUTTENDE BEMÆRKNINGER

I 1996 sad Niels A. Lassen i et bedømmelsesudvalg af en disputatsafhandling vedrørende kapillærudveksling ved diabetisk småkarssygdom. Det var en meget kontroversiel disputats, fordi dens hypotese ville flytte restriktionen i kapillærerne fra kapillærvæggen og ud i interstitset. Dette ville indebære en total nytænkning af kapillærernes funktion. De opnåede resultater gav desuden ikke generel basis for en sådan radikal nytænkning.

Lassen og kredsløbsforskeren Steen Levin Nielsen (1940-2016), der sad i bedømmelsesudvalget sammen med den svenske professor Bengt Rippe (1950-2016) fra Göteborg, var mest tilbøjelig til at afvise disputatsen og kræve den omskrevet i en mere balanceret form. Omvendt ræsonnerede Lassen: »Såfremt præces har ret, så skal vi jo totalt ændre vores opfattelse, og så står han faktisk til at skulle have Nobelprisen«. Dette var naturligvis rigtigt, men meget lidt sandsynligt.

Forud for forsvaret den 10. januar 1997 havde Niels A. Lassen været pensionist i en måned, og han var klar over, at han var alvorligt syg og næppe ville leve længe. Han kunne ikke få over sit hjerte at skulle afvise sin sidste disputatsopposition, men han var også bange for, at han måske døde inden forsvaret. Derfor bad han Charles Michel, den berømte kapillærfysiolog fra Imperial College i London, og lærestolsprofessoren i klinisk fysiologi ved Københavns Universitet om at opponere ex auditorio. På denne måde ville der komme en stærk opposition, der ville påpege, at konceptet var tvivlsomt, samtidig med at han selv som officiel opponent kunne opponere noget blødere og derved lade disputatsen passere. Såfremt han døde inden forsvaret, ville de andre umiddelbart kunne tage over.

Disse eksplicitte overvejelser var særdeles betænksomme af Lassen. Da dagen oprandt, var der ikke kun to opponenter ex auditorio, da det viste sig, at den 82-årige fysiologiprofessor Poul W. Kruhøffer (1914-2006) mødte op til forsvaret og meddelte, at »han ikke kunne dy sig for at opponere«.xx De tre ex auditorio-opponenter angreb nu disputatsens konklusioner fra hver deres synsvinkel og med meget overbevisende argumenter – argumenter, som Bengt Rippe tilsluttede sig. Til trods for dette fastholdt præces tolkningen af sine resultater. Disputatsen blev accepteret, takket være Lassen.xxi 

Lassen var dog kun midlertidigt udskrevet fra hospitalet, og han kom under kniven kort tid efter, men kunne ikke radikalopereres for pancreascancer. Lassen blev hurtigt mere syg, og han døde tre måneder senere, den 30. april 1997.

Niels A. Lassen var en meget vidtfavnende og uden tvivl genial akademisk personlighed med et intellekt, en biologisk intuition og en arbejdskapacitet, som har haft endog meget stor betydning for klinisk fysiologi og nuklearmedicin, neurologi, neurovidenskab, kredsløbsfysiologi og biomedicin – både i hans samtid og i dag. Han vil blive husket som en af det 20. århundreders betydeligste danske forskere.