Artikel om pancreascancer er gammel vin på nye flasker

Vi har med stor interesse læst artiklen »Regional and socio-economic variation in survival after a pancreatic cancer diagnosis in Denmark, 2012-2017. The Benchmark III project« af Henriette Engberg og kollegaer. I denne artikel konkluderer forfatterne, at der er stor forskel mellem regionerne i overlevelsen for patienter med pancreascancer, og at det primært skyldes forskelle i resektionsfrekvenser. Forfatterne mener at kunne påvise en dårligere overlevelse blandt patienter i Nordjylland og Midtjylland. Artiklen må siges at være gammel vin på nye flasker og bidrager ikke med meget andet end en yderligere opblussen og afsporing af debatten omkring den kirurgiske behandling af patienter med pancreascancer, som en lignende artikel afstedkom i Ugeskrift for Læger i 2018. En artikel, der ligeledes benyttede forældede data [1].

Den underliggende præmis for artiklen er, at den af forfatterne beskrevne forskel i overlevelse skyldes forskellige resektionsfrekvenser i de fem regioner. Forfatterne sætter således lighedstegn mellem antallet af operationer og generel behandlingskvalitet; en ligning der må siges at være groft forsimplet. Det handler ikke om at operere mange patienter, men om at operere de rigtige patienter. Naturligvis vil den kirurgiske kvalitet øges ved et højt volumen, men alle fire danske centre, der foretager pancreaskirurgi, betragtes som »high-volume« i international sammenhæng.

Hvis man accepterer præmissen om, at mange operationer er lig med høj behandlingskvalitet, må det dog glæde forfatterne, at både resektionsfrekvens og det absolutte antal operationer var nærmest identiske på alle pancreaskirurgiske centre i 2017 (med en naturlig undtagelse på Rigshospitalet, som får henvist patienter fra de øvrige centre). Faktisk havde hverken Aarhus eller Aalborg den laveste resektionsfrekvens i 2017. Denne ganske væsentlige oplysning kommer fra selve Benchmarkrapporten, men fylder desværre kun meget lidt i artiklen.

Herudover finder vi flere kritiske forhold, som vi mener kompromitterer artiklens konklusion:

1.Samtlige effektestimater er udelukkende angivet som relative tal (hazard ratioer) – men det interessante er den absolutte forskel, som desværre ikke rapporteres. Et hurtigt blik på Kaplan-Meier kurverne afslører da også, at der er tale om forskelle, der er så små, at de næppe er klinisk relevante. Det havde klædt artiklen, om disse absolutte tal også var blevet rapporteret.

2.Vi finder det problematisk, at forfatterne vælger at justere for variable som tumorstadium, brug af kemoterapi, samt kirurgisk behandling. Ingen af de tre variable kan komme før eksponeringen (bopælsregion) – de kan således højst være mediatorer, men ikke konfoundere. Ved at justere for en mediator, introduceres der bias i analyserne [2]. Forfatterne anfører, at denne fremgangsmåde er valgt »to identify confounding or mediating effects«. Dette kan være en valid strategi, men effektestimaterne mener vi ikke kan fortolkes som værende kausale, hvilket forfatterne i vores optik gør med sætningen »The regional variation in survival was largely attributable to differences in the propensity to use surgical resection«.

3.Der er på tværs af regionerne massive forskelle i tumorstadium (samt indrapporteringen af dette), der er kendt at være en af de vigtigste prognostiske faktorer for pancreascancer – denne betydelige begrænsning er kun overfladisk berørt af forfatterne.

4.Vi finder det ligeledes kritisabelt at justere for resektion som dikotom variabel i de multivariable analyser. Dette er en oplysning, der for nogle patienter først er tilgængelig efter start på followup (de patienter, som får diagnosen og/eller kemoterapi før operationsdatoen). Dermed gør forfatterne sig skyldige i at betinge på fremtidige events – en handling, der veldokumenteret indfører et uforudsigeligt bias [3]. Man kan undre sig over, at en sådan fremgangsmåde forekommer i en artikel fra et epidemiologisk forskningscenter.

Litteratur:

1. Wennervaldt K, Kejs AM, Lipczak H et al. Regional variation in surgery for pancreatic cancer in Denmark 2011-2015. Dan Med J 2018;65()9:A5503.

2. Lederer DJ, Bell SC, Branson RD et al. Control of confounding and reporting of results in causal inference studies. Ann Am Thorac Soc 2019;16: 22-8.

3. Lund JL, Horvath-Puho E, Komjathine Szepligeti S et al. Conditioning on future exposure to define study cohorts can induce bias: the case of low-dose acetylsalicylic acid and risk of major bleeding. Clin Epidemiol. 2017;9: 611-26.