Bivirkninger bliver ofte overset

I anledningen af #MedSafetyWeek, en international kampagne organiseret af Uppsala Monitoring Centre for at øge opmærksomheden på bivirkninger, vil vi i denne kronik gennemgå, hvor, hvornår, hvorfor og hvordan lægemiddelbivirkninger bør vurderes i den daglige kliniske praksis, da diagnosticering af bivirkninger er svært og kræver klinisk nysgerrighed og skarpsindighed.

Der er beskrevet mange bivirkninger for alle lægemidler, både i produktresumeerne (indlægssedler) og i den videnskabelige litteratur. Med et voksende udbud af nye lægemidler og indikationer indebærer dette en tiltagende udfordring for den enkelte ordinerende læge.

Primum non nocere. For det første, gør ingen skade. Dette udtryk understreger betydningen af at minimere mulige skader eller bivirkninger, når vi behandler patienter. Bivirkninger kan variere i sværhedsgrad fra milde og midlertidige reaktioner såsom hududslæt eller maveproblemer til alvorlige og livstruende reaktioner som leversvigt (drug-induced liver injury) eller knoglemarvssuppression (pancytopeni).

I anledningen af #MedSafetyWeek, en international kampagne organiseret af Uppsala Monitoring Centre for at øge opmærksomheden på bivirkninger, vil vi i denne kronik gennemgå, hvor, hvornår, hvorfor og hvordan lægemiddelbivirkninger bør vurderes i den daglige kliniske praksis, da diagnosticering af bivirkninger er svært og kræver klinisk nysgerrighed og skarpsindighed.

Bivirkning til enalapril (ACE-hæmmer)

En 70-årig kvinde kendt med hypertension og flere episoder med transitorisk cerebral iskæmi (TCI) blev henvist til akutmodtagelsen med ensidig hævelse af tungen. Hævelsen var opstået pludseligt, uden kløe, hudforandringer eller hævelser andre steder. Kvinden havde ikke taget morgenmedicin, nye fødevarer eller anden ny medicin og havde ingen kendte fødevare- eller medicinallergier.

Ved indlæggelse var medicinlisten følgende: tramadol 100 mg to gange dagligt, amlodipin 5 mg om morgenen, enalapril 20 mg om aftenen, atorvastatin 40 mg om morgenen, clopidogrel 75 mg om morgenen.

Objektivt var tungen asymmetrisk hævet i højre side, ingen rødme eller belægninger samt neurologisk undersøgelse uden abnorme fund.

To år tidligere havde kvinden været indlagt med let hævelse i venstre side af ansigtet samt let hængende mundvig. Neurologisk undersøgelse, CT og MR-skanning af cerebrum var uden abnorme fund. På mistanke om TCI opstartede man behandling med acetylsalicylsyre 300 mg som engangsordination og herefter clopidogrel 75 mg dagligt som livslang behandling. Samme symptombillede havde udspillet sig i alt tre gange og alle tre gange ført til diagnosen TCI. Under aktuelle indlæggelse mistænkte man i stedet, at kvindens symptombillede skyldtes hendes ACE-hæmmer, og ACE-hæmmeren blev seponeret. Kvinden har ikke haft anfald siden.

Diagnostisk tilgang til vurdering af kausalitet ved en bivirkning

Når en patient tager medicin, og der opstår nye eller uventede symptomer, bør bivirkninger inkluderes som en mulig differentialdiagnose. Her er det nyttigt at huske huskereglen »de tre S'er«: sygehistorie, symptomer og timing samt sandsynlighed.

Sygehistorie. En grundig medicinanamnese er afgørende for at identificere eventuelle medicinrelaterede årsager til patientens symptomer. Al patientens medicin, inklusive receptpligtig og håndkøbsmedicin, kosttilskud og misbrugsstoffer bør afklares.

Symptomer og timing. Det næste trin er at vurdere, om symptomer korrelerer med indtagelse af medicin. Dette kræver ofte en nøjagtig dokumentation af symptomerne og deres start. Her kan med fordel tages udgangspunkt i en tabel for forskellige typer bivirkninger: reaktioner knyttet til lægemidlets virkningsmekanisme, reaktioner, som er uafhængige af dosis eller effekt, reaktioner forbundet med langtidsbehandling, forsinkede reaktioner, abstinenssymptomer, og uventede behandlingsfejl (se https://masger.github.io/bivirkning.html). Inkluder overvejelser om faktorer såsom dosisændringer, patientens alder, køn, eksisterende sygdomme og samtidig medicinering, der kan skabe farmakokinetiske interaktioner.

Sandsynlighed. Når typen og tidspunktet for en mistænkt bivirkning er fastlagt, kan lægen undersøge de relevante lægemidler yderligere for at bestemme, om bivirkningen er kendt samt dennes hyppighed. Dette kan gøres ved at søge i relevante medicinske databaser eller opslagsværker, såsom pro.medicin.dk eller Lægemiddelstyrelsens Bivirkningsdatabase, for at finde oplysninger om de mistænkte lægemidler og de tilknyttede bivirkninger [1, 2].

Vurdering af kausalitet. Samling af patientens sygehistorie, vurdering af symptomers timing og fastlæggelse af bivirkningens hyppighed kan ofte afklare kendte bivirkninger. Disse tre aspekter tilbyder en enkel og effektiv metode til at vurdere kausaliteten af klinisk mistænkte bivirkninger.

Håndtering og indberetning. Ved mistanke om en bivirkning skal denne håndteres. Dette kan omfatte dosisjustering, seponering eller skifte til et andet lægemiddel. Ved alvorlige bivirkninger skal lægen indberette dem til Lægemiddelstyrelsen, enten selvstændigt eller ved hjælp af en Bivirkningsmanager i regionen.

Ønsker man yderligere at sandsynliggøre sandsynligheden for, hvorvidt den mistænkte bivirkning er en direkte årsag til patientens symptomer, findes flere forskellige systematiske tilgange, såsom Naranjo- og Karch-Lasagna-skalaen samt WHO-UMC vurderingskriterier [3-5]. Fælles for dem alle er, at de inkluderer flere faktorer, herunder tidsmæssig sammenhæng, dosis-respons, reversibilitet, plausibilitet og alternative forklaringer.

Diagnostisk tilgang til den tidligere beskrevne patientcase med bivirkningsbrillerne på

I vores indledende case præsenterede patienten sig bl.a. med hængende mundvig, og den tentative diagnose er TCI, på hvilken baggrund der opstartes relevant behandling. Men patienten præsenterede sig også med ensidig hævelse af ansigtet (alle tre gange) og fjerde gang også med ensidig hævelse af tungen, hvilket ikke stemmer overens med diagnosen TCI. Ved sidste indlæggelse fører symptombilledet til differentialdiagnostiske overvejelser, herunder medicinbivirkning. Patienten tog på dette tidspunkt enalapril, atorvastatin og amlodipin. Angioødem er fundet med en hyppighed på 0,1-1% for enalapril; 0,01%-0,1% for atorvastatin; og < 0,01% for amlodipin. Flere opslagsværker inklusive Lægehåndbogen og UpToDate har særafsnit om angioødem ved ACE-hæmmere, hvor det uddybes, at selv patienter med flere års brug af ACE-hæmmere kan udvikle angioødem, og hyppigheden af angioødem øges efter første anfald, hvorfor ACE-hæmmere bør seponeres allerede ved første episode. Det virker derfor sandsynligt, at patienten havde angioødem udløst af en ACE-hæmmer, og at de tidligere tre episoder med ensidig hævelse i ansigtet ligeledes var angioødem og dermed ikke TCI. Selvom akutte, farlige tilstande selvfølgelig altid skal overvejes og behandles initialt, bør medicinbivirkninger indgå i de diagnostiske overvejelser, og i dette tilfælde kunne behandling med clopidogrel og flere indlæggelser måske være undgået.

Konklusion
Bivirkningernes betydning bliver ofte undervurderet i klinikken, selvom de er almindelige og kan være livstruende. På grund af det store udvalg af tilgængelige lægemidler kan et lægemiddels bivirkning variere og påvirke ethvert organsystem. Populært sagt kan det siges, at bivirkninger har overtaget rollen fra syfilis og tuberkulose som den store imitator af andre sygdomme. På samme måde som syfilis og tuberkulose kræver nysgerrige og vidende læger, kræver bivirkninger i dag skarpsindige og klinisk opmærksomme læger. Spørgsmålet står tilbage: »Kan man blive en bedre kliniker ved at medtænke bivirkninger i sin differentialdiagnostiske tilgang til en patient?« Og svaret er: Ja!