Critical-dose-drugs

Det er med interesse, at jeg har læst Lægemiddelstyrelsens svar (tak for det!) på min kronik i Ugeskrift for Læger 2006; 168(50):4441-2. Jeg kan desværre konstatere, at Lægemiddel-styrelsen tilsyneladende ikke har forstået det essentielle ved kronikken, nemlig det kritiske ved pludseligt præparatskifte for dosisfølsomme patienter: de patienter, der indtager de såkaldte critical-dose-drugs.

Critical-dose-drugs er defineret som stoffer med en non-lineær farmakokinetik, hvilket betyder, at en lille ændring i dosis vil medføre en signifikant klinisk ændring mht. enten effekt eller safety.

Hermed tre eksempler på critical-dose-drugs:

1. Lamotrigin ved dosis over 450 mg/døgn.

2. Phenytoin ved alle doser.

3. Aspirin ved behandling af reumatoid artritis ved høj dosis f.eks. 20´325 mg/døgn.

Fakta er:

1. At urenhedsprofilerne altid er forskellige fra kopiprodukt til originalprodukt og fra kopiprodukt til kopiprodukt, hvilket Lægemiddelstyrelsen også erkender.

2. At de internationale regler vedr. urenheder i lægemidler ikke stiller krav til urenhedernes farmakologi og farmakokinetik, hvorfor disse faktorer typisk er ukendte.

Kombinationen af 1) og 2), som Lægemiddelstyrelsen ikke tager stilling til i deres svar, er netop det kritiske ved et pludseligt præparatskifte for den ovenfor nævnte patientgruppe! Kendsgerningen er, at mange (f.eks. epilepsipatienter) har problemer med »skiftene« på trods af de skærpede krav til bioækvivalens. Hvad er Lægemiddelstyrelsens svar på det?

Hermed et lille regneeksempel på, hvor kritisk præparatskifte kan være:

En patient med en daglig dosis på 800 mg/døgn skifter til et andet præparat, som indeholder 0,5% mere af en toksikologisk kendt urenhed, men som er 10-100 gange mere farmakologisk potent end det aktive stof, hvilket ikke er ualmindeligt.

Det betyder, at patienten ved dette præparatskifte nu pludselig dagligt indtager ekstra: 800 mg ´ 0,5% = 4 mg, der er 10-100 gange mere potent svarende til »40-400 mg«, som har enten additiv effekt (dvs. patienten overdoseres) eller en inhiberende virkning på de 800 mg (dvs. patienten oplever et markant fald i effekten) afhængig af urenhedens biologiske virkningsmekanisme.

Det er dog med stor glæde, at jeg kan læse i JP den 22. november 2006, at indenrigs- og sundhedsministeren og Lægemiddelstyrelsen nu erklærer sig villige til at beskytte den hårdest ramte gruppe epilepsipatienter (ca. 1.000 højdosispatienter) mod at være tvunget til at skifte hyppigt mellem mange forskellige kopimedicinmærker.

Men det er desværre kun den halve løsning, idet det er min klare overbevisning, at præparatskiftene er kritiske for alle patienter, som indtager crititical-dose-drugs, hvor en lille ændring i dosis forårsaget af potente urenheder vil medføre en signifikant klinisk forandring mht. enten effekt eller safety.

Med håbet om at disse input kommer i betragtning i Lægemiddelstyrelsens endelige udspil omkring de ændrede medicintilskudsregler.