Danske data dokumenterer forskel i tumornekrosefaktorhæmmeres behandlingseffekt hos patienter med reumatoid artritis

INTERESSEKONFLIKTER: Dr. Hetland har modtaget konsulenthonorar, talerhonorar og/eller forskningstilskud fra Abbott, Centocor, Pfizer, Roche, Schering-Plough, UCB-Nordic og Wyeth (mindre end 10.000 USD hver) og har på vegne af DANBIO motaget tilskud fra Abbott, Bristol-Myers Squibb, Roche, Schering-Plough, UCB-Nordic og Wyeth (mindre end 10.000 USD hver).

Hanne Rolighed Christensen, Stig Ejdrup Andersen og Steen Werner Hansen henviser i et debatindlæg i Ugeskrift for Læger [1] til vores artikel [2]. I artiklen fremlægger vi data, som viser, at der er forskel i effekten af de tre tumornekrosefaktor (TNF)-alfa-hæmmere: adalimumab (Humira), etanercept (Enbrel) og infliximab (Remicade). Data er baseret på 2.326 danske leddegigtpatienter, som er fulgt i den landsdækkende kvalitetsdatabase DANBIO - Dansk Reumatologisk Database i op til otte år.

Artiklen, som præsenterer de danske erfaringer med brug af TNF-alfa-hæmmere i klinisk praksis, viser, at infliximab har dårligere præparatoverlevelse (som er en surrogatmarkør for behandlingseffekt) end adalimumab og etanercept. Desuden påvises det, at sandsynligheden for at opnå god sygdomskontrol er højere med adalimumab og etanercept end med infliximab. Disse fund persisterer efter korrektion for en lang række konfoundere og ved en række subanalyser.

De danske fund er i overensstemmelse med resultater fra udenlandske databaser [3, 4]. Det er derfor forkert, når Rolighed Christensen et al anfører, at der ikke er holdepunkter for, at præparaterne har forskellig effekt.

Det ideelle ville være en randomiseret undersøgelse, hvor man direkte sammenlignede effekten af de tre præparater. En sådan undersøgelse foreligger ikke og vil næppe nogensinde blive gennemført. Man er således henvist til at benytte observationelle data, som dem DANBIO har publiceret.

Rolighed Christensen et al hævder, at de danske data ikke er gyldige for Region Hovedstadens patienter, som behandles i henhold til retningslinjer, som lægger op til behandlingsskift allerede efter fire måneder i tilfælde af mangelfuld effekt. Hermed ignorerer Rolighed Christensen et al, at 37% af patienterne i studiet netop er patienter fra Region Hovedstaden. Region Hovedstadens reumatologer følger samvittighedsfuldt regionens rekommandationer, hvor infliximab er førstevalg, således udgør infliximab > 80% af alle nye ordinationer.

DANBIOs data er derfor netop egnede til at belyse, hvordan effekten af TNF-hæmmer-behandlingen er i daglig klinisk brug - også i Region Hovedstaden.

Vi anerkender fuldt ud, at Region Hovedstaden udsteder retningslinjer for brugen af de biologiske behandlinger i reumatologien, herunder hvilket præparat der skal benyttes som førstevalg. Imidlertid er det vigtigt at fastholde, at rekommandationerne ikke længere kan baseres på en antagelse om, at alle præparater har samme kliniske effekt, men at der er tale om en økonomisk prioritering, idet Region Hovedstadens Lægemiddelkomite fastholder, at infliximab er et billigere alternativ. Denne type prioriteringer er Region Hovedstaden fri til at foretage, men begrundelsen for prioriteringen bør fremgå klart, og som behandlende læger vil vi opfordre til, at rekommandationerne tager højde for den tilgængelige, herunder den nyeste, faglige viden.

1. Christensen HR, Andersen SE, Hansen SW. Urimeligt og videnskabeligt ukorrekt angreb mod Region Hovedstaden. Ugeskr Læger 2010;172: 1548.

2. Hetland ML, Christensen IJ, Tarp U et al. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO Registry. Arthritis Rheum 2010;62:22-32.

3. Kievit W, Adang EM, Fransen J et al. The effectiveness and medication costs of three anti-tumour necrosis factor alpha agents in the treatment of rheumatoid arthritis from prospective clinical practice data. Ann Rheum Dis 2008;67:1229-34.

4. Pan SM, Dehler S, Ciurea A et al. comparison of drug retention rates and causes of drug discontinuation between anti-tumor necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:560-8.

> Svar:

♠ Ledende overlæge Hanne Rolighed Christensen E-mail: hchr0006@bbh.regionh.dk. Formandskabet i Region Hovedstadens regionale lægemiddelkomite. Overlæge Stig Ejdrup Andersen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital. Vicedirektør Steen Werner Hansen, Bispebjerg Hospital

Merete Hetland et al anfører, at Region H`s vejledning vedrørende behandling af patienter med reumatoid artritis med tumornekrosefaktorhæmmere »ikke længere kan baseres på en antagelse om, at alle præparater har samme kliniske effekt, men at der er tale om en økonomisk prioritering ...« og opfordrer i øvrigt til, at der i rekommandationer tages højde for nyeste viden. I den forbindelse refereres til tre databaseregisterstudier [1-3].

Generelt mener vi, at observationelle studier ikke bør have afgørende vægt i forhold til randomiserede, kontrollerede studier ved endelig afgørelse af en effekt. Der findes desværre ikke head to head-studier i omtalte tilfælde, men der findes metaanalyser og Cochrane-studier, hvor man ikke genfinder den påståede, mindre gavnlige effekt af infliximab i forhold til adalimumab og etanercept. Et forhold der imidlertid også delvist fremgår af [1], Tabel 4.

Vi er således enige med rådgivningen i Norge.

1. Hetland ML, Christensen IJ, Tarp U et al. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO Registry. Arthritis Rheum 2010;62:22-32.

2. Kievit W, Adang EM, Fransen J et al. The effectiveness and medication costs of three anti-tumour necrosis factor alpha agents in the treatment of rheumatoid arthritis from prospective clinical practice data. Ann Rheum Dis 2008;67:1229-34.

3. Pan SM, Dehler S, Ciurea A et al. comparison of drug retention rates and causes of drug discontinuation between anti-tumor necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;61:560-8

4. Singh JA, Christensen R, Wells GA et al. A network meta-analysis of randomized controlled trials of biologics for rheumatoid arthritis: a Cochrane overview. Can Med Ass J 2009. DOI: 10. 1503.

> Svar:

♠ Overlæge Merete Lund Hetland, Hvidovre Hospital E-mail: merete.hetland@dadlnet.dk

Vi har anført, at observationelle studier er vigtige, fordi de afspejler præparaternes effekt i ikkeselekterede populationer, og at de derfor under alle omstændigheder tilfører vigtig ny viden om eksisterende behandlingers virkning, når de bring es fra de randomiserede kliniske studier ud i bredere anvendelse.

Det aktuelle studie fra DANBIO-databasen er således publiceret i det ledende internationale reumatologiske tidsskrift [1], ligesom studiet blev fremlagt ved foredrag i flere sammenhænge på den netop afviklede europæiske konference i reumatologi (EULAR) i Rom med deltagelse af 16.000 reumatologer fra hele verden.

Rolighed Christensen et al anfører, at man i Cochrane-metaanalysen ikke kunne dokumentere forskelle mellem præparaternes effekt [2], hvilket skulle understøtte Rolighed et als synspunkt. Det er vi uenige i. Således findes i Cochrane-analysen den relative risiko (RR) at være 1,42 for adalimumab versus infliximab, 1,36 for etanercept versus infliximab og 1,04 for adalimumab versus etanercept, men konfidensintervallerne er så brede, at selv ikke de to førstnævnte RR opnår statistisk signifikans. Det er en velkendt svaghed ved indirekte sammenligninger, som omfatter et beskedent antal kliniske studier, at de indebærer en stor risiko for en type 2-fejl, dvs. at man pga. manglende statistisk styrke overser en forskel, som faktisk er der.

Vi mener derfor fortsat, at summen af den nyeste viden på området dokumenterer en forskel på effekten af tumor nekrosefaktor-alfa-hæmmerne ved brug i klinisk praksis.