Behovet for bedre kræftdiagnostik og behandling kan vi grundlæggende ikke innovere eller implementere os ud af. Vi er meget langt fra en tilbundsgående forståelse af kræftens underliggende biologi.
Trods en ihærdig forskningsindsats kloden over kender vi stadigvæk ikke de bagvedliggende årsager til en stor andel af nye kræfttilfælde. Forskningen har afdækket en række miljøfaktorer samt genetiske risikofaktorer, der er medvirkende til udviklingen af visse kræftformer, men for størstedelens vedkommende kender vi ikke de underlæggende mekanismer, der er medvirkende til kræftsygdommens opståen og udvikling. Endvidere står det klart, at selvom der er sket betydelige fremskridt i behandlingen af nogle kræftsygdomme, så mangler vi endnu at levere markante resultater inden for flere af de store »dræbere«.
Hvordan kan vi forbedre udsigterne for kræftpatienter, vel vidende at vi her taler om mange og forskelligartede sygdomme, og hvad er den mekanistiske grundforsknings rolle i denne udvikling? Forebyggelse er naturligvis vigtigt, og vi kan mindske antallet af kræfttilfælde med forebyggelse og tiltag, der nedsætter påvirkningen fra udefrakommende risikofaktorer, såsom tobaksrøg, asbest og UV-stråling. Desværre vil sådanne tiltag kun fjerne en mindre del af nye kræfttilfælde og hovedsageligt sygdomme, der har en kraftig miljøbaseret risikofaktor, som f.eks. lungekræft. Det var den opsigtsvækkende konklusion på et stort amerikansk studie fra 2017, der konkluderede, at størstedelen af kræfttilfælde opstår spontant og uden påviselig indflydelse fra miljøfaktorer [1]. Dette dækker over et spænd fra lungekræft hvor 35% af kræfttilfældene er spontant opståede, til kræftformer som f.eks. prostatakræft og visse typer af kræft i hjernen, hvor betydningen af miljøfaktorer er lille og op mod 95% af kræfttilfældene opstår spontant.
Spontant udviklede kræftsygdomme skyldes mutationer i arvematerialet, der er opstået i forbindelse med celledeling. Vi er altså helt nede i de helt basale funktioner, der er essentielle for celledeling: Kopiering af cellens DNA, deling af det genetiske materiale i de to datterceller, og genetablering af de epigenetiske mekanismer, der sikrer fastholdelse af en specifik celletype. At fejlene er spontane betyder ikke, at vi ikke kan udvikle behandlinger til disse, men sætter fokus på at forstå centrale biologiske fænomener: Hvordan opstår fejl i arvematerialet under DNA-replikation og celledeling? Hvilke mekanismer ligger til grund for cellers identitet og plasticitet? Hvordan reguleres og misreguleres vores gener? Hvordan interagerer (kræft)celler med naboceller, det omgivende matrix og immunsystemet? Hvad er mekanismerne bag cellemigration, metastasedannelse og invasion? Dette er helt centrale biologiske processer, som vi endnu mangler at forstå kompleksiteten af. I svarene på disse spørgsmål ligger kimen til forståelsen af, hvordan mange kræftsygdomme opstår, og dermed muligheder for udvikling af nye målrettede diagnostiske redskaber og behandlinger.
Den mekanistiske grundforskning søger altså at afdække årsagssammenhænge i sygdomsudviklingen baseret på en forståelse af de underliggende biologiske fænomener. På sigt er dette fundamentet for udviklingen af nye behandlingsformer. Herudover leverer den molekylære kræftforskning også essentielle værktøjer til f.eks. diagnostik og patientstratifikation. Molekylærbiologien og udviklingen af molekylærbiologiske metoder har skabt grundlaget for en stor del af den kræftforskning, der foregår i dag, og for en lang række behandlinger. To kernebegreber i udviklingen af moderne kræftbehandling, personalized medicine og knowledge-based medicine, tager direkte udspring af den mekanistiske grundforsknings landvindinger. Sekventeringen af det humane genom åbnede for en lang række muligheder, men sekvensen i sig selv er nyttesløs uden alt den information, forskere verden over har lagt ovenpå genomkortet: Hvor ligger generne? Hvilke gener er aktive i en given celle? Hvordan bliver gener tændt og slukket? Hvor binder alle genomets regulatorer, transkriptionsfaktorer og strukturelle proteiner? Hvordan er genomet organiseret i større strukturer og domæner?
Denne information er udviklet gennem molekylærbiologisk forskning, ofte af meget grundlæggende karakter og ofte ved brug af viden fra modelorganismer som gær, fluer og mus. Dette berigede kort udgør grundstenen for personalized medicine, ligesom det er essentielt for at forstå fundamentale begreber i kræftbekæmpelsen, som f.eks. tumorheterogenicitet. Ovenpå dette berigede kort af det humane genom fremkommer i disse år en række »dynamiske« kort, der beskriver interaktioner mellem komponenter afledt af genomet, f.eks. proteiner og RNA-molekyler, samt »proceskort«, der specificerer, hvilke komponenter der indgår i bestemte cellulære funktioner og signalveje, hvad rækkefølgen er, hvorledes information videresendes, osv. Disse »biologiske landkort« danner grundlaget for knowledge-based medicine. Det er også i denne procesforståelse, vi kan søge svar på udfordringerne omkring behandlingsresistens og undersøge mulighederne for kombinationsbehandlinger.
Rækken af kræftbehandlingsprincipper og metoder, der tager sit udspring i den basale forskning, og som på sigt kan få afgørende indflydelse i klinikken, er lang, men et godt eksempel er fremskridtene inden for immunterapi, som bygger på langvarig investering i immunologisk grundforskning. Endvidere kan nævnes RNAi-baserede tilgange til kræftbehandling, der udspringer af grundforskning i planter og rundorm, samt den fremstormende CRISPR-teknologi, der har udspring i forskning i bakterier.
Vi skal bestemt innovere og implementere, men også være helt klare på, at medmindre vi øger vidensgrundlaget, så løber vi tør for viden at innovere og implementere på.Anders H. Lund, direktør, professor
Der er i disse år stort fokus på, at kræftforskningen hurtigt skal have gennemslagskraft i klinikken. Dette medfører en bevægelse, også i forskningsbevillingerne, mod mere translationel forskning og innovation på baggrund af eksisterende viden. Men behovet for bedre kræftdiagnostik og behandling kan vi grundlæggende ikke innovere eller implementere os ud af. Innovation og implementering arbejder per definition på et grundlag af kendt viden. Udfordringen er, at den nuværende viden om opståen og udvikling af kræft kun er toppen af isbjerget, og at vi er meget langt fra en tilbundsgående forståelse af den underliggende biologi. Vi skal bestemt innovere og implementere, men også være helt klare på, at medmindre vi øger vidensgrundlaget, så løber vi tør for viden at innovere og implementere på. Et fokus på klinik-nær forsknings- og udviklingsarbejde skal ske i samspil med den basale forskning, som skal øge vores viden om kræftsygdomme og deres kompleksitet. Der er behov for investeringer i forståelsen – basalforskning er dyrt, og det kan være svært at se de kliniske perspektiver på kort sigt. Men det er helt essentielt, at politikere og bevillingsgivere forstår betydningen af den basale forskning som kilden til den viden, vi skal udvikle morgendagens diagnostik og behandlinger ud fra, og har visioner og mod til at sætte det lange lys på og satse på de nødvendige, langsigtede investeringer i den grundlæggende, mekanistiske sygdomsforskning.
