Skip to main content

Der er ikke effekt af drotrecogin alfa ved svær sepsis

Professor Peter C. Gøtzsche, Det Nordiske Cochrane Center, Rigshospitalet. E-mail: pcg@cochrane.dk

22. mar. 2013
5 min.

I modsætning til, hvad vi troede, fortalte Medicinske Nyheder os den 24. september, at drotrecogin alfa (humant aktiveret protein C, Xigris) alligevel er effektivt. Jens Schierbeck, Anæstesi- og Intensivafdeling, Odense Universitetshospital, udtalte, at præparatet er afregistreret, »hvilket betyder, at en potentiel væsentlig behandlingsmodalitet er gået tabt i behandlingen af septisk shock« [1]. Næh, det der er gået tabt, er de penge, vi i årenes løb har spildt på præparatet.

Der henvises til en mystisk metaanalyse, hvori der indgår ni kontrollerede undersøgelser og 16 single-group-studier, som ikke engang havde en kontrolgruppe [2]. Det er utilladeligt at lave metaanalyser på denne måde. Hvis man vil vide, om en behandling, som i bedste fald formodes at have en mindre effekt, hjælper, må man kun inkludere randomiserede forsøg. Ikke et eneste sted i artiklen skriver forfatterne specifikt om de randomiserede forsøg, men fra to grafer i deres figur 6 kan man udlede, at tre af forsøgene må have været randomiserede.

Jeg lavede en metaanalyse af disse tre forsøg med en random effects-model. Der var 1.429 dødsfald og en relativ risiko for død på 1,00 (95% sikkerhedsgrænser 0,84-1,18), dvs. at præparatet ikke virker. I modsætning hertil skriver forfatterne, at hospitalsdødeligheden blev nedsat med 18% [2].

Xigris har været kontroversielt lige fra det allerførste forsøg, PROWESS, hvor firmaet, Eli Lilly, havde foretaget væsentlige protokolændringer undervejs, på et tidspunkt hvor der ikke havde vist sig nogen effekt (30% på Xigris og 28% på placebo var døde) og uden at oplyse læserne om det. Lilly lavede mange post hoc-subgruppeanalyser, og FDA var stærkt i tvivl, men endte med at godkende præparatet [3, 4]. Cochranereviewet indeholder fem forsøg, som alle var sponsoreret af Eli Lilly og havde forfattere, der havde aktier, var konsulenter eller var ansat i firmaet. Trods denne bias var der alligevel ikke nogen effekt i de fem forsøg taget under ét, hvorimod Xigris gav blødninger [5]. I modsætning til min metaanalyse har Cochranereviewet ikke medtaget det sidste forsøg, PROWESS-SHOCK 2012, som var den direkte årsag til, at Xigris blev trukket tilbage fra markedet.

Man må undre sig over, at de tre store forsøg, der er lavet, havde så markant forskellige resultater. Der var nogenlunde lige mange dødsfald i dem, men relativ risiko var 0,85 i det første og 1,09 i de to næste. Det styrker den mistanke, mange har haft om, at det første forsøg ikke var helt fint i kanten [3, 4], og at vi er blevet snydt af firmaet. Dette forsøg blev publiceret i New England Journal of Medicine, som er firmaernes foretrukne tidsskrift, og som også foretrækker firmaernes forsøg, fordi det giver store indtægter ved salg af særtryk, og som par excellence publicerer flest forsøg, hvis resultater ikke kan bekræftes senere hen.

Det er da godt, at Xigris er afregistreret, så intensivlægerne ikke længere kan bruge det.

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

LITTERATUR

  1. Der er effekt af drotrecogin alfa ved svær sepsis. Ugeskr Læger 2012;174:2281.

  2. Kalil AC, LaRosa SP. Effectiveness and safety of drotrecogin alfa (activated) for severe sepsis: a meta-analysis and metaregression. Lancet Infect Dis 2012;12:678-86.

  3. Gøtzsche PC. Uærlighed i lægemiddelafprøvninger koster samfundet dyrt. Ugeskr Læger 2003;165:1691.

  4. Gøtzsche PC. Uærlighed i lægemiddelafprøvninger koster samfundet dyrt. Ugeskr Læger 2003;165:2673-4.

  5. Martí-Carvajal AJ, Solà I, Lathyris D et al. Human recombinant activated protein C for severe sepsis. Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD004388.

> Svar: Modstridende resultater

Svær sepsis og septisk shock har en faldende, men fortsat høj mortalitet. Diagnostik og behandling er under løbende revision. På internationalt niveau foregår det via Surviving Sepsis-kampagnen, der dobbeltpubliceres i de europæiske og amerikanske intensivselskabers tidsskrifter, senest i 2008. Anvendelse af drotrecogin alfa var stadig rekommanderet på det tidspunkt, men der var tiltagende usikkerhed om behandlingskriterierne.

Efter ti års undersøgelser af drotrecogin alfas effekt på sepsis og septisk shock kan man konkludere, at resultaterne er modstridende og inkonklusive. Der er flere årsager til forskellighederne, men det er især forskelle i design, patientpopulationer og formentlig også timing af den indledte behandling med lægemidlet, der er karakteristiske.

Det studie, der bedst kan sammenlignes med originalarbejdet, PROWESS-studiet [1], er det senest publicerede PROWESS-SHOCK studie [2] fra 2012. Initialstudiet viste signifikant reduktion i mortaliteten i behandlingsgruppen, hvorimod man i det senest publicerede studie ikke påviste forskel. Der er imidlertid forskelle i inklusionskriterierne i de to studier, ligesom behandlingsstrategierne er blevet modificeret betinget af de mellemliggende ti års behandlingsfremskridt, herunder rekommandationerne fra Surviving Sepsis-komiteen. Endvidere viste den faktuelle mortalitet i PROWESS-SHOCK-undersøgelsen sig at være lavere end det oprindelig forventede, og dermed blev studiets patientpopulation for lille med risiko for type II-fejl [3].

Trods et stort antal publikationer om emnet er der således få randomiserede, kontrollerede kliniske undersøgelser, men en del modstridende ikke randomiserede kliniske undersøgelser og metaanalyser. Peter Gøtzsches bekymring for anvendelse af drotrecogin alfa på intensivafdelingerne er ubegrundet, fordi lægemidlet trods den internationale rekommandation stort set ikke blev brugt pga. de divergerende forskningsresultater, risiko for blødning og høj pris.

Det er fortsat ikke afklaret, om drotrecogin alfa reducerer mortaliteten ved svær sepsis og septisk shock generelt, eller om det eventuelt måtte være tilfældet i udvalgte subpopulationer. Efter at lægemidlet er trukket tilbage fra markedet, er gennemførelse af nye klinisk kontrollerede undersøgelser ikke realistisk. Vi får aldrig et svar, og dermed er en potentiel vigtig behandlingsmodalitet gået tabt.

Overlæge Jens Schierbeck, Anæstesiologisk-intensiv Afdeling, Odense Universitetshospital. E-mail: jens.schierbeck@ouh.regionsyddanmark.dk

INTERESSEKONFLIKTER: ingen

LITTERATUR

  1. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.

  2. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS et al. PROWESS-SHOCK Study Group. Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med 2012;366:2055-64.

  3. Wenzel RP, Edmond MB. Septic shock – evaluating another failed treatment. N Engl J Med 2012;366:2122-4.