Er behandlingen af danske leverpatienter evidensbaseret?

Dansk Selskab for Hepatologi (DASL) har med interesse læst rapporten fra DSI Institut for Sygehusvæsen: »Fra forskning til praksis. En rapport om overensstemmelse mellem forskningsbaseret viden og ansvarshavende lægers kliniske praksis ved behandling af leverpatienter i Danmark« af Kürstein og medarbejdere [1]. DASL kan naturligvis erklære sig enig i, at klinisk praksis med hensyn til forebyggelse, diagnostik, behandling og kontrol af leverpatienter så vidt muligt skal være evidensbaseret.

Det er DASL's opfattelse, at dette da også i det væsentlige er tilfældet i Danmark. DASL hilser imidlertid rapportens intention velkommen, idet en diskussion af det faglige niveau vil tilgodese leverpatienterne i Danmark. Når dette er sagt, skal det samtidig understreges, at DASL ikke er enig i rapportens overordnede konklusioner: at ansvarshavende danske læger med specialeansvar for behandlingen af leverpatienter i almindelighed ikke baserer deres anbefalinger på klinisk evidens.

Rapportens indhold

Rapporten består af tre afsnit: en gennemgang af 37 udvalgte interventioner inden for hepatologien (kapitel 2), sundhedsøkonomiske analyser af fire såkaldte signifikante interventioner (kapitel 3), en spørgeskemaundersøgelse omfattende 108 læger, heraf fem speciallæger i hepatologi (!), fordelt på 24 afdelinger (kapitel 4), samt endelig et afsnit omhandlende case-studier med en undersøgelse af, hvorledes ansvarshavende læger indhenter viden om aktuelle behandlinger.

37 udvalgte interventioner

Baggrunden for udvælgelsen af de 37 interventioner fremgår ikke klart, men det drejer sig formentlig om interventioner, for hvilke der foreligger et systematisk Cochrane-review.

Dette giver for det første indtryk af, at systematiske Cochrane-reviews er den eneste form for systematisk review, og at disse reviews udgør den eneste autoritative kilde til evidens, hvilket ingenlunde er tilfældet. Disse systematiske reviews kan besvare simple kliniske problemstillinger, hvor der analyseres på baggrund af ofte selekterede patientpopulationer, mens den kliniske virkelighed er langt mere kompliceret og facetteret. Især er patienter med svære fremskredne leverlidelser komplicerede, ofte med multiple organskader og komplikationer, som i mange tilfælde vil være prohibitivt for deltagelse i de kliniske randomiserede studier, der ligger til grund for de systematiske reviews.

Efter DASL's opfattelse repræsenterer dette princip på ingen måde en guldstandard, og signifikante interventioner kan således være uden væsentlig klinisk relevans, mens insignifikante interventioner i henhold til Cochrane-analysen, kan dække over en høj grad af heterogenitet af de inkluderede studiers design, behandlinger og patienter. En større indsigt i komplekse kliniske problemstillinger hos forfatterne havde været ønskelig og ville formentlig have medført nogle mere forsigtige konklusioner.

Nogle af de udvalgte interventioner fremstår mindre relevante i forhold til daglig klinisk praksis, mens hyppigt anvendte og væsentlige interventioner, som for eksempel profylaktisk betablokkerbehandling af øsofagusvaricer, endoskopisk behandling som sekundær profylakse til patienter med øsofagusvaricer, behandling af patienter med dekompenseret cirrose og hepatorenalt syndrom ikke er medtaget. En intervention, der fremhæves, er virkningen af profylaktisk antibiotikabehandling hos cirrosepatienter med blødende øsofagusvaricer. Denne intervention har i Cochrane-reviews vist signifikans og fremhæves som en intervention, der ved indførelse vil kunne resultere i øget overlevelse og betydelige sundhedsøkonomiske gevinster. At analysen ikke giver entydigt svar på, hvilket antibiotikum, der bør anvendes, dosering, behandlingsvarighed, resistensproblemer m.v. diskuteres ikke nærmere. Det overordnede indtryk er, at kapitlet fremstår fragmentarisk, er præget af sporadisk og manglende klinisk indsigt i, hvilke behandlinger, der er væsentlige og relevante, og at udgangspunktet alene er de områder, hvor der foreligger et Cochrane-review. Væsentlige problemer ved ukritisk at anvende metaanalyseresultaterne er den relativt høje risiko for type 1-fejl, som kan resultere i falsk positive effekter ved gentagelse af analyserne. Resultatet af en Cochrane-analyse siger således ikke noget om den kliniske betydning og relevans af en given intervention i forhold til omkostningerne. Hos den enkelte patient vil en række individuelle faktorer være af betydning for det endelige valg af behandling - forhold, metaanalysen ikke tager højde for. Flere af rapportens pointer er klinisk uvæsentlige og bidrager til at underminere og dens budskab. DASL kan derfor være helt enig med forfatternes betragtninger i, at disse begrænsninger betyder, at vurderingen af interventionernes effektivitet skal læses med »forbehold«.

Sundhedsøkonomiske analyser

I kapitel 3 gennemgås fire interventioner, som har vist signifikans i Cochrane-metaanalyserne. Der foretages sundhedsøkonomiske analyser af den akutte behandling af blødende Øsofagusvaricer. Bl.a. konkluderes, at anvendelse af terlipressin er dyrere end endoskopisk behandling med sklerosering og banding. Forudsætningerne for denne sundhedsøkonomiske analyse synes spekulativ og diskutabel. Når der kalkuleres med 3.250 årlige variceblødninger i Danmark, er der formentligt tale om et fejlskøn som følge af misforståelse af referencerne (p. 42). Det rigtige estimat er sandsynligvis omkring 300-400/år. Ligeledes indgår logistiske og organisatoriske betragtninger som f.eks. at terlipressin-behandling er væsentligt simplere og kan praktiseres på selv mindre sygehuse, hvor døgndækkende endoskopisk service ikke er til rådighed. En interessant og relevant diskussion er indførelsen af profylaktisk antibiotikabehandling til patienter med blødende øsofagusvaricer. Rapporten konkluderer, at indlæggelsestiden kan reduceres, og at besparelsen i Danmark vil andrage ca. 10 mio. kr. Indførelsen af antibiotika til cirrosepatienter med øvre gastrointestinal blødning er nyligt diskuteret i Ugeskrift for Læger [2, 3]. Antibiotikaprofylakse ved variceblødning anbefales, idet man anerkender, at ingen af de tilgrundliggende studier er dobbeltblindede, og kun et enkelt er placebokontrolleret. Der mangler på dette område fortsat dobbeltblindede, placebokontrollerede studier til validering af effekten af antibiotika på morbiditet og mortalitet, og behandling bør indtil videre gives inden for rammerne af sådanne studier. Det er i øvrigt DASL's opfattelse, at behandlingen af de ca. 300 årlige tilfælde med blødning fra øsofagus- varicer i Danmark bør foregå centraliseret på få centre, der har interesse for og hepatologisk specialviden herom, hvilket også er fremhævet i konklusionen i [3].

Spørgeskemaundersøgelsen

Spørgeskemaundersøgelsens konklusion, at ansvarshavende læger kun har begrænset viden om effekten af en række interventioner, fremstår naturligvis provokerende. Dette skal blandt andet ses på baggrund af, at kun fem af de 108 læger i interviewundersøgelsen var speciall æger i hepatologi, og de øvrige således ikke kan forventes at have samme niveau af specialviden inden for dette område. Det væsentlige i denne forbindelse er, om den afdelingsinstruks den specialeansvarlige overlære har udfærdiget, følges, og ikke hvad en vagthavende reservelæge ved om udvalgte Cochrane-reviews. Igen skal resultatet af interviewundersøgelsen ses på baggrund af, at kun en begrænset del af de omhandlende 37 interventioner er praktisk klinisk relevante. Flere af de medtagne Cochrane-analyser udkom i øvrigt først samme år, som spørgeskemaundersøgelsen blev gennemført, og det ville have været mere relevant at lade klassifikationen af de forskellige interventioner bero på publiceret evidens i 2001 og før. Ovenstående problem skaber tvivl om rapporten i sin helhed og hovedkonklusionen i særdeleshed. Det ligger i sagens natur, at forskningsbaserede analyser og resultater ikke har effekt på klinisk praksis op til flere år tidligere. Dette problem diskuteres heller ikke. Et andet problem er, hvordan man i spørgeskemaundersøgelsen har sikret, at spørgsmål om endoskopisk behandling bliver opfattet korrekt. Endoskopisk behandling hos patienter med akut variceblødning kan være både diagnostisk, i den akutte fase terapeutisk og sekundær profylaktisk. Denne sidste mulighed beskæftiger rapporten sig ikke med på trods af solid evidens for sekundær profylaktisk effekt af endoskopisk behandling efter første variceblødning.

Case-studier om lægers indhentning af faglig viden

I det afsluttende kapitel 5 analyseres ved hjælp af case-studier, hvorledes læger indhenter faglig viden. Oplysninger blev indhentet fra fire sygehuse, og case-studiernes noget provokerende konklusion er, at læger ikke baserer deres valg af kliniske interventioner på randomiserede kliniske forsøg, men i stedet støtter sig til nationale meningsdannere og medicinalindustrien. Denne meget subjektive tolkning af resultaterne er diskutabel alene af den grund, at den baserer sig på et yderst sparsomt materiale med interview af få læger.

Bemærkningen om, at den kliniske forskning i mange tilfælde er mangelfuld, fremstår udokumenteret og i kontrast til det forhold, at Danmark gennem en årrække har været med i fronten inden for den europæiske hepatologiske forskning. Der anføres ingen konkrete tal eller opgørelser over forskningen som dokumentation for denne påstand. Ligeledes anføres det, at der mangler klare kriterier for, hvornår kliniske interventioner er hensigtsmæssige at anvende. Forfatterne beskæftiger sig med et særdeles kompliceret spørgsmål, som kun i beskeden grad lader sig besvare ud fra resultatet af metaanalyser. Som eksempel tages der ikke hensyn til patienters individuelle risikoprofil, som f.eks. at skleroterapi kan være risikabelt hos patienter med påvirket hjerne- og nyrefunktion [4]. På dette punkt udgør rapporten en urimelig simplificering, og generelt bærer den præg af at være skrevet af ikkelæger uden fornemmelse for det daglige kliniske dilemma med afvejning af fordele og risici. Indføringen af en intervention baserer sig ikke alene på en p-værdi i et Cochrane-review men på kvaliteten af en række randomiserede/dobbeltblindede undersøgelser i anerkendte tidsskrifter, kombineret med sundhedsøkonomiske overvejelser, sikkerhed af behandling, compliance, logistik, politiske hensyn og mange andre ikkekvantitative forhold.

Efteruddannelsen i Danmark

Rapporten vedrører forskningsbaseret viden inden for hepatologien, men det er DASL's indtryk, at et tilsvarende resultat med samme metode ville være opnået inden for et hvilket som helst speciale, og hvis rapportens resultater kan anvendes, hvilket meget må betvivles, vil det formentlig være generelt gældende for behandlingstilbuddene i det danske sundhedsvæsen. At danske læger i større udstrækning støtter sig til meningsdannere (dvs. specialkyndige læger, der har været videnskabeligt aktive inden for et givet område) og medicinalindustrien er hverken odiøst eller nyt. Efteruddannelsen i Danmark har nyligt været genstand for diskussion i regi af Dansk Medicinsk Selskab, hvor medicinalindustriens indflydelse herpå var genstand for kritik. Ikke desto mindre er det inden for mange specialer nødvendigt med sponsorstøtte fra industrien for blot at opnå et minimalt efteruddannelsesniveau. Flere af rapportens konklusioner kan derfor også rettes mod sygehusejerne og den manglende vilje/evne til at medfinansiere efteruddannelsen af danske læger.

Alt i alt opfatter DASL rapporten fra DSI Institut for Sundhedsvæsen som et interessant diskussionsoplæg. Den største diskussion centrerer sig om rapportens præmisser, metoder og konklusioner, som vi finder, oversimplificerer et meget komplekst spørgsmål. Forfatterne skal dog have ros for at have rejst diskussionen, og det er DASL's håb, at rapporten vil understrege behovet for en større offentlig medfinansiering af efteruddannelsen.

*) Bestyrelsens sammensætning: Ulrik Becker, Otto Clemmesen, Ole Hamberg, Troels Havelund, André Wettergren, sekretær Henning Grønbæk, formand Søren Møller.