Debat

Familiær hyperkolesterolæmi kan være en fordel

Illustration: Colourbox

Uffe Ravnskov, uravnskov@gmail.com, MD, PhD, uafhængig forsker, Lund, Sverige. Interessekonflikter ingen

20. jan. 2025

4 min.

Som beskrevet af Bovin og medarbejdere [1] skyldes forhøjelsen af LDL ved familiær hyperkolesterolæmi (FH), at blodkarrenes evne til at fjerne LDL fra blodet er nedsat. Dette var, hvad Michael Brown & Joseph Goldstein opdagede i 1980’erne, og det resulterede i, at de fik tildelt Nobelprisen. Deres fund resulterede naturligvis i en styrkelse af kolesterolhypotesen, fordi mange af dem, der får hjerteinfarkt i en ung alder, også har FH.

Mange studier har imidlertid vist, at der er noget, der ikke stemmer. Graden af åreforkalkning og antallet af hjerteinfarkter hos mennesker med FH er f.eks. ikke associeret med deres LDL-kolesterol; mennesker med FH lever lige så længe som eller længere end andre, og kolesterolet blandt dem, der dør af et hjerteinfarkt, er ikke højere end hos dem, der overlever [2].

Forklaringen til den øgede hjertedødelighed hos unge mennesker med FH er formodentlig, at nogle få med FH også har arvet forhøjede koagulationsfaktorer, f.eks. fibrinogen og faktor VIII [2].

For nylig publicerede Kumi et al en analyse af hjerterne hos næsten 4 mio. patienter med akut hjerteinfarkt [3]. De fandt, at kun 0,06% af patienterne havde FH. Dette er et stærkt bevis på, at det ikke er det høje kolesterol, som er årsagen til hjerteinfarkt, fordi i en oversigtsartikel, der omfatter 62 studier af mere end 7 mio. mennesker fra hele verden, konstaterede man for nylig, at omkring 0,3% havde FH [4]; altså fem gange flere end i Kumi et als artikel. Desuden var dødeligheden hos dem med FH bare halvt så stor som de andres.

Dette må betyde, at et højt kolesteroltal ikke er så farligt eller til og med nyttigt. Forklaringen er sandsynligvis, at LDL-kolesterolet deltager i immunforsvaret ved at klistre sig til og inaktivere alle typer af mikroorganismer og deres toksiske produkter; noget man har vist i utallige dyreforsøg [5]. Rotter, som man inficerer med dødelige mikroorganismer, overlever f.eks., hvis man behandler dem med menneskeligt LDL-kolesterol.

At starte tidligt i livet med kolesterolsænkende medicinsk behandling af unge mennesker med FH, som Bovin og medarbejdere og mange andre foreslår, er derfor ikke en god idé. Det er bedre at analysere deres koagulationssystem, og hvis det er forhøjet, behandle dem med et passende antikoagulationspræparat.

Fakta

Familiær hyperkolesterolæmi – svar på debatindlæg

Ann Bovin, Hjertesygdomme, Sygehus Lillebælt, Vejle Sygehus. E-mail: annbovin@gmail.com. Helle Kanstrup, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital & Martin Bødtker Mortensen, Hjertesygdomme, Aarhus Universitetshospital. Interessekonflikter ingen

Kolesterolskepticismen har desværre fortsat spalteplads, og det må mane til bekymring. De fleste publikationer, som stiller tvivl ved spørgsmålet om en årsagssammenhæng (kausalitet) mellem LDL-kolesterol og åreforkalkningssygdom (ASCVD), citerer evidens fra enkeltstudier og små grupper af selekterede studier [1].

Talrige, både kliniske og genetiske, studier har samstemmende påvist kausalitet mellem LDL-kolesterol og ASCVD [2]. European Society of Cardiology (ESC) udgav i 2017 et Consensus Statement [2] på baggrund af > 200 prospektive kohorte studier og randomiserede forsøg med deltagelse af over 2 mio. personer, tilsammen > 20 mio. personår. Mere end 150.000 kardiovaskulære events indikerede en meget konsistent dosis-respons-sammenhæng mellem varighed og grad af LDL-kolesterolforhøjelse over for risiko for ASCVD. Sænkning af LDL-kolesterol reducerede risikoen for et ASCVD event proportionalt med reduktionen i LDL og den kumulative udsættelse for LDL, uagtet metode til LDL-reduktion [2].

Nyere undersøgelser tyder ganske rigtigt på en væsentligt forbedret prognose hos patienter med familiær hyperkolesterolæmi (FH) sammenlignet med ældre studier, hvilket antages relateret til en væsentligt bedre opsporing og behandling af LDL-forhøjelsen ved FH i dag sammenlignet med de ældre studier. Et danske studie fra 2016 viste, at 17,9% af patienterne med præmaturt debuterende akut myokardieinfarkt opfyldte DLCN-kriterierne for sikker eller sandsynlig FH, og patienter med FH debuterede med første akutte myokardieinfarkt 14,6 år tidligere end patienter uden FH [3].

Som en bibemærkning kan tilføjes, at FH faktisk ikke skyldes en defekt i blodkarrenes evne til at fjerne LDL-kolesterol fra blodet, som Uffe Ravnskov indledningsvist anfører. Det er fjernelsen af LDL-kolesterol fra blodet via leveren, som er nedsat ved FH, hyppigst pga. en mutation af LDL-receptoren i levercellens cellemembran, sjældnere ved en ApoB-mutation af LDL-liganden og endnu sjældnere ved en PCSK9 gain-of-function-gendefekt, som fører til færre aktive LDL-receptorer på levercellens cellemembran [4].

Referencer

Ravnskov U, Diamond DM, Hama R et al. Lack of an association or an inverse association between low-density-lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review. BMJ Open. 2016;6(6):e010401. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2015-010401
Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. https://doi.org/110.1093/eurheartj/ehx144
Mortensen MB, Kulenovic I, Klausen IC et al. Familial hypercholesterolemia among unselected contemporary patients presenting with first myocardial infarction: prevalence, risk factor burden, and impact on age at presentation. J Clin Lipidol. 2016;10(5):1145-1152.e1. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2016.06.002
Nordestgaard BG, CHapman MJ, Humphries SE et al. Eur Heart J. 2013;34(45):3478–90a. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht273

Fakta

Svar af Uffe Ravnskov

Uffe Ravnskov, uravnskov@gmail.com, MD, PhD, uafhængig forsker, Lund, Sverige

I sit svar til min kommentar skriver Bovin, at kolesterolskeptikerne kun citerer evidens fra enkeltstudier og små grupper af selekterede studier. Som modargument skriver hun, at European Society of Cardiology har publiceret en oversigtsartikel i 2017, som har påvist kausalitet mellem LDL-kolesterol og hjerte-kar-sygdommene.

Det vigtigste bevis på kolesterolhypotesen er, at man kan mindske dødeligheden ved at sænke kolesterolet i randomiserede eksperimenter. I den europæiske artikel har man analyseret 30 eksperimenter, som omfattede mere end 200.000 patienter. I figur 5A viser de, at kolesterolsænkningen er associeret med mindskningen af hjerte-kar-sygdommene, men figuren omfatter kun 27 eksperimenter [1]. Et bedre bevis er at undersøge, hvor mange der dør. Det er, hvad vi har gjort i vores oversigtsartikel [2]. Den omfatter 37 eksperimenter og mere end 223.000 patienter. I 29 af eksperimenterne har man rapporteret den kardiovaskulære dødelighed, og i ingen af dem havde man lykkedes at mindske den med mere end 1%; i syv af dem øgede den til og med, dog ikke med statistisk sikkerhed. Den totale dødelighed var rapporteret i alle 37 eksperimenter. I 29 af dem mindskede den med mindre end 1%, og i 7% øgede den.

I vores artikel har vi desuden peget på meget andet, der modsiger kolesterolhypotesen. Der findes f.eks. intet studie, der har vist en sammenhæng mellem graden af åreforkalkning og blodets indhold af kolesterol, og LDL-kolesterolet er lavere end normalt hos patienter med akut hjerteinfarkt.

Referencer

Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx144

Ravnskov U, de Lorgeril M, Diamond DM et al. LDL-C does not cause cardiovascular disease: a comprehensive review of the current literature. Exp Rev Clin Pharm. 2018;11(10): 959-970. https://doi.org/10.1080/17512433.2018.1519391

Referencer

Bovin A, Kanstrup H, Mortensen MB. Familiær hyperkolesterolæmi. Ugeskr Læger 2024;186:V03240206. https://doi.org/10.61409/V03240206
Ravnskov U, de Lorgeril M, Kendrick M, Diamond DM. Importance of coagulation factors as critical components of premature cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9146. https://doi.org/10.3390/ijms23169146
Kumi D, Narh JT, Odoi SM et al. Current US prevalence of myocardial injury patterns and clinical outcomes among hospitalised patients with familial hypercholesterolaemia: insight from the National Inpatient Sample—a retrospective cohort study. BMJ Open. 2024;14(5):e077839. https://doi.org/10.1136/ bmjopen-2023-077839
Hu P, Dharmayat KI, Stevens CAT et al. Prevalence of familial hypercholesterolemia among the general population and patients with atherosclerotic cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2020;141(22):1742-1759. https://doi.org/110.1161/CIRCULATIONAHA.119.044795
Ravnskov U, McCully KS. Review and hypothesis: vulnerable plaque formation from obstruction of vasa vasorum by homocysteinylated and oxidized lipoprotein aggregates complexed with microbial Rrmnants and LDL autoantibodies. Ann Clin Lab Sci. 2009;39(1):3-16