Fejlbehæftet advarsel, stor effekt – når systemet glemmer at rette sig selv

Vi bringer her et eksempel på fejlagtig lægemiddelinformation fra de mest troværdige kilder med erindring om at forholde sig kritisk, og ved behov selv undersøge den bagvedliggende evidens. Eksemplet er fra vores kliniske hverdag, hvor det har haft konsekvenser og – må vi formode – fortsat kan have det andre steder. Vi finder det tankevækkende, at det udspringer af en fejlbehæftet nyhedshistorie i halvfemsernes USA. Forklaring følger.

På vores afdeling har vi undladt at anvende clonidin til patienter i samtidig behandling med methylphenidat, da der er set alvorlige reaktioner, herunder pludselig død, ved denne kombination. Dette kan læses på pro.medicin.dk og i produktresuméer for methylphenidatpræparater. I fjerde kvartal 2024 var der 63.238 personer, der indløste recept på et methylphenidatpræparat, knap en fordobling siden 2020 , og altså et dilemma vi møder oftere. Derfor granskede vi dokumentationen bag advarslen, og til vores forbløffelse viste det sig at være fuldstændigt udokumenteret.

Baggrunden er, at der i 1990’erne sås tre dødsfald blandt børn i samtidig behandling med methylphenidat og clonidin, der på daværende tidspunkt hyppigt anvendtes til behandling af børn med ADHD og Tourettes syndrom. Dødsfaldene blev indrapporteret til FDA, der undersøgte, om der i dødsfaldene var signal om en mulig farmakologisk interaktion mellem de to præparater. Da der i alle tre tilfælde blev identificeret alternative, mere plausible forklaringer på dødsfaldene, var konklusionen, at der ikke var kausal sammenhæng mellem kombinationsbehandlingen og dødsfaldene, og at der ikke var behov for yderligere overvågning heraf. 

Dødsfaldene kort opsummeret: 

– 7-årig dreng, født for tidligt, med omfattende fibrotiske forandringer i hjertet efter svær perinatal hypoksi. 

– 8-årig pige med længerevarende opkastninger efter en operation, hvor der hverken blev fundet spor af medicinen eller strukturelle abnormaliteter ved obduktionen. Dødsårsagen forblev derfor ukendt. 

– 9-årig dreng med kompleks neuropsykiatrisk sygdomshistorik i samtidig behandling med fluoxetin og promethazin. Han havde haft flere grand mal anfald op til dødsfaldet, og obduktionen viste ekstremt høje niveauer af fluoxetin og promethazin som tegn på intentionel overdosis.

Alligevel bragte et landsdækkende medie historien om dødsfaldene, og om end det ikke var på en alarmerende måde, viderebragte den desværre ikke FDA’s klare konklusion om, der ikke var grund til bekymring. Dette skabte en forståelig, men uheldigvis stor bekymring blandt forældre til de op mod anslåede 100.000 børn, der på det tidspunkt var i behandling med begge lægemidler. 

Flere studier har efterfølgende undersøgt kombinationen uden at kunne påvise en øget, herunder især kardiovaskulær bivirkningsfrekvens, og i 2008 bemærkede et studie, at der via samme rapporteringssystem ikke havde været flere indberetninger af dødsfald blandt personer i behandling med disse to typer medicin, til trods for der i de forgange 14 år havde været øget opmærksomhed på netop denne risiko. 

Hvorfor er denne advarsel alligevel at finde i dag? Det er der ikke et godt svar på. I 2000 blev advarslen indsat i produktresuméet til Concerta, da det skulle godkendes, og efterfølgende var den at finde i andre methylphenidatprodukter. Dette skete med FDA’s egne ord fra 2010 åbenbart uden en granskning af data. Da advarslen ordret er at finde i de danske produktresuméer antager vi, at de danske myndigheder adopterede den. Hvad der dernæst kan undre er, at mens advarslen blev fjernet fra de amerikanske produktlabels i 2010, er den stadig at finde på de danske. Det præcise forløb er vanskeligt at klarlægge, men FDA’s breve til producenter af methylphenidatprodukter om det manglende grundlag for advarslen er offentligt tilgængelige . Kapvay, et clonidinpræparat til behandlingen af ADHD, blev samme år godkendt, og en ekspertgruppe nedsat af FDA anbefalede, at man fjernede advarslen, idet de kom frem til samme konklusion .

Dette kuriøse eksempel minder os om at forholde sig kritisk til information – også når den kommer fra troværdige og officielle kilder. Det kan, især ved manglende kildehenvisninger, være relevant selv at undersøge evidensen eller baggrunden for en anbefaling, instruks eller advarsel for at leve op til vores ansvar om at yde den bedste behandling.

Vi har forelagt www.medicin.dk vor dokumentation. Redaktionen har meddelt, at de undersøger, om der er grund til at foretage ændringer.

Tak til overlæge Sven Felsby for sparring.