HPV – skal vi vaccinere drenge?

Humant papillomvirus (HPV) smitter ved sex, og de fleste af os bliver smittet. Kronisk infektion med højrisikotyper kan føre til kræft. Alle tilfælde af livmoderhalskræft er forårsaget af HPV, men infektion er ikke tilstrækkeligt: De fleste HPV-infektioner helbredes spontant. I Danmark havde vi årligt over 900 tilfælde af livmoderhalskræft, men det er blevet reduceret til under 400 tilfælde som følge af screening. Uden screening var incidensen formentlig steget pga. stigende HPV-smittetryk: Incidensen af oropharynxcancer – hvor en stor del af tilfældene også er relateret til HPV, men som vi ikke kan screene for – er femdoblet siden 1977 hos både mænd og kvinder. Incidensen af analcancer – hvor langt det fleste tilfælde er relateret til HPV – er fordoblet på tyve år hos både mænd og kvinder.

Tilliden brast

Kondom forebygger dårligt, og screening er ikke perfekt: Tilslutningen er kun ca. 65%, og vi overbehandler med ca. 6.000 keglesnit om året. HPV-vaccination er derfor et kæmpe gennembrud. Siden 2009 har det været et gratis tilbud til alle 12-årige piger, og med diverse catch-up-programmer har alle kvinder født i 1985 eller senere fået tilbud.

I 2014-2015 brast tilliden til HPV-vaccinen i Danmark. Mere end 90% af piger født i 2000 fik første HPV-vaccination i 12-13-årsalderen, men på nuværende tidspunkt har kun 51% af piger født i 2003 fået første stik, og kun 18% af dem er færdigvaccineret med to stik. Vi har igangsat en toårig informationsindsats om HPV-vaccine, og vi er optimister ift. at genetablere tilliden.

Trods de aktuelle udfordringer har vi i de sidste par år set en stigende tilslutning til øvrige børnevacciner. Vi tror, at de fleste forældre ikke endegyldigt har fravalgt HPV-vaccinen, men har udskudt beslutningen pga. usikkerhed. Tilbuddet om gratis vaccine gælder, til man fylder 18 år, og forebyggelseseffekten er stor, hvis man vaccineres før seksuel debut. For de piger, der siden 2014 ikke er blevet vaccineret, har vi et par år at løbe på. Og i aldersgruppen 17-30 årige kvinder, der nu og i de næste par år er mest udsat for HPV-smitte, er de fleste vaccinerede.

Men den faldende tilslutning blandt piger, kombineret med den stigende forekomst af HPV-relaterede kræftformer blandt mænd, gør det naturligt at overveje, om man bør udstrække det gratis tilbud til 12-årige drenge.

Flokimmunitet

Betyder den lave tilslutning blandt piger, at man bør give tilbud til alle drenge for derved at styrke den generelle immunitet i befolkningen ("flokimmunitet") og reducere HPV-smittetrykket? Altså: Skal vi vaccinere drengene, så de som voksne mænd kan undgå at smitte uvaccinerede kvinder?

Betyder den øgede forekomst af HPV-relaterede kræftformer blandt danske mænd, at vi skal give tilbud til alle drenge, uanset hvor høj tilslutningen er blandt piger? Altså: Skal vi vaccinere drengene, så de som voksne mænd selv undgår at få kræft?

Flokimmuniteten ved vaccination af piger er betydelig, både ift. beskyttelse af piger og drenge [1, 2]. Den yderligere gavn ved at tilføje vaccination til drenge er minimal, så længe tilslutningen blandt piger er 80% eller højere. Falder tilslutningen under 50%, svigter flokimmuniteten, og har man vedvarende lav tilslutning omkring 40% blandt piger, giver vaccination af drenge mening. Erfaringer fra udlandet viser i øvrigt, at man i den situation skal forvente en endnu lavere tilslutning blandt drengene.

Evt. genovervejelse af strategi i 2019

Ud fra både en folkesundhedsbetragtning (gavn vs. potentiel skade: hvor mange raske skal vaccineres pr. forebygget kræfttilfælde?) og en sundhedsøkonomisk vurdering (er den yderligere udgift pr. forebygget kræfttilfælde rimelig?) er det – alt andet lige – bedre at øge tilslutningen blandt piger end blandt drenge.

Hvis det mod forventning ikke lykkes at genetablere tilliden, vil vi senest primo 2019 genoverveje vores strategi. Indtil da får vi svært ved at begrunde et tilbud til alle drenge, og vi tror også, at det vil fjerne fokus fra det primære mål: at få genskabt tilliden til HPV-vaccination af piger.

Heteroseksuelle mænd beskyttes altså mod HPV-sygdom, så længe der er en høj tilslutning blandt piger. Forekomsten af kondylomer hos unge mænd faldt efter introduktion af den firvalente HPV-vaccine hos piger [1]. Noget tilsvarende må forventes for øvrig HPV-relateret sygdom hos mænd, herunder kræft i oropharynx, men vi må vente længere på data. Den aktuelle øgede forekomst af HPV-relateret kræft hos mænd, der formentlig er smittet mange år før, at vi overhovedet havde en vaccine, skal ikke gøre, at vi handler irrationelt vedr. en generel intervention ift. alle drenge, hvor forebyggelsespotentialet måske ikke er til stede.

Løsning skal modsvare problem

Når vi vurderer, om vacciner skal indføres i det danske børnevaccinationsprogram, vægter vi bl.a. sygdommens alvorlighed og udbredelse, samt om vaccinens effekt er dokumenteret og står i forhold til mulige bivirkninger. Vi skal ikke vaccinere alle børn, blot fordi vi har en vaccine, og fordi vi har en udfordring. Løsning skal modsvare problem, gavn skal langt overstige potentiel skade, og evidensen skal være i orden.

I 2005 fravalgte vi hepatitis B i børnevaccinationsprogrammet og har siden haft fokus på risikogrupper: børn af gravide bærere, udsatte erhverv osv. Strategien var rigtig, og vi har siden set et fortsat faldende smittetryk. I 2013 fravalgte vi meningokokvaccination, da incidensen af meningokoksygdom var historisk lav, og det ville kræve et meget omfattende vaccinationsprogram for at se effekt. Incidensen af meningokoksygdom har været fortsat faldende uden vaccination.

Stærk evidens i forhold til livmoderhalskræft

For HPV-vaccination er den altoverskyggende begrundelse livmoderhalskræft: Sygdommen er alvorlig, og sygdomsbyrden er stor. Evidens for både effekt og sikkerhed er stærk: store randomiserede studier med passende lang opfølgning. En både valid og acceptabel surrogatmarkør (moderate og svære celleforandringer), som gør det både praktisk muligt og etisk forsvarligt at lave interventionsstudier på raske med forebyggelsessigte. Efter markedsføring har vi fået yderligere betydelig viden, bl.a. epidemiologiske data for effekt og sikkerhed.

Hvis en indikation som oropharynxcancer i sig selv skal begrunde vaccination af hele årgange af drenge, skal vi kræve tilsvarende stærk evidens. Sygdommen er alvorlig, og sygdomsbyrden betydelig, men ikke på niveau med livmoderhalskræft: Der er vel ca. 140 potentielt forebyggelige tilfælde pr. år hos mænd i Danmark. Vi har kun en post hoc-analyse fra et enkelt randomiseret studie, som viste effekt på oral HPV-infektion, men studiet var ikke designet til at undersøge vaccinens effekt på oropharynxcancer [3]. HPV-vaccinerne er heller ikke godkendt af lægemiddelmyndighederne til forebyggelse af oropharynxcancer. Vi må vente på bedre evidens for effekt, og vi må følge epidemiologiske data for at se, om problemet består trods flokimmunitet.

Selektiv vaccination af mænd

Anderledes forholder det sig med analcancer. HPV forårsager de fleste tilfælde, og næsten alle mænd, der rammes, er mænd, der har sex med mænd. Incidensen i målgruppen er på niveau med livmoderhalskræft blandt kvinder før screeningsæraen. Vi kan ikke screene for analcancer, og øvrige forebyggelsestiltag som kondom er ineffektive. Flokimmunitet fra pigevaccine er ikke relevant. Effekten af HPV-vaccine er veldokumenteret i et randomiseret studie af unge mænd, der har sex med mænd, men som var HPV-seronegative ved studiestart, med effekt målt på en relevant surrogatmarkør (anal intraepitelial neoplasi) [4].

Målgruppen kan ikke identificeres i 12-årsalderen. Forebyggelsesgevinsten i en lille gruppe kan ikke i sig selv begrunde, at vi skal tilbyde vaccine til alle 12-årige drenge. Men kan vi på anden vis finde en målgruppe, hvor forebyggelsespotentialet er stort? Det er idéen med det initiativ, vi fra Sundhedsstyrelsen laver som led i Kræftplan 4, hvor vi vil vurdere, om vi kan nå en gruppe af 15-20-årige mænd, der er tiltrukket af mænd, med et tilbud om gratis HPV-vaccine. Lykkes vi med både dem, og med et få en tilslutning blandt piger over 80%, kan vi gå ind i 2019 med tryg forvisning om, at vi undgik en krise i Danmark på HPV-fronten!

Så vi kan ikke anbefale HPV-vaccine til alle drenge som led i børnevaccinationsprogrammet. Skal man anbefale HPV-vaccine til en ung mand, der søger råd? Hvis han er heteroseksuel, kan man rådgive, at han er godt beskyttet uden vaccine, da langt de fleste kvinder i Danmark i aldersgruppen 17-30 år er vaccinerede med den firvalente HPV-vaccine. Ved ophold i lande med dårlig flokimmunitet kan det være relevant at rådgive ham om HPV som rejsevaccine. Er han tiltrukket af mænd, eller det mindste i tvivl om sin tiltrækning, skal han vaccineres.