Hvorfor kunne DANMASK-19 ikke indfri forventningerne?

DANMASK-19 [1] var det første randomiserede studie af effekten af anbefaling om at bære kirurgisk ansigtsmaske uden for hjemmet som tillæg til øvrige forholdsregler mod smitte med SARS-CoV-2-infektion. Hvis fortolket korrekt kan studiet bidrage konstruktivt til viden om effekten af masker. Omvendt, kan misforståelse af studiets resultater have utilsigtet og negativ effekt på folkesundheden, især når det bliver (ukorrekt) brugt som »bevis« på manglende effekt. Risikoen for en forkert fortolkning kan forstærkes af forventninger til studiet, som kunne udledes fra den tidligere publicerede protokolartikel [2].

Hvad viste studiet?

Studiet påviste,at anbefaling om at bære maske ikke resulterede i en statistisk signifikant reduktion af SARS-CoV-2-infektionsraten med ≥ 50% i forhold til instruks om ikke at bære maske. Da 50% ikke er indeholdt i 95% konfidens-intervallet (–46% til +23%), er resultatet konklusivt nok til at sige, at forskel af denne størrelsesorden ikke blev fundet. Studiet fandt en ikke statistisk signifikant (men muligvis sundhedsmæssigt relevant) reduktion på 18%.

Hvilke forventninger kunne man udlede fra protokolartiklen?

Protokolartiklens konklusionsafsnit antyder, at studiet kunne give et svar på, om brugen af maske uden for hjemmet bør anbefales, eller om den udbredte brug af masker i mange andre lande er uberettiget. Vi mener af følgende grunde ikke, at den forventning er legitim:

Studiet ikke undersøgte, hvorvidt inficerede maskebærere kunne smitte andre personer (såkaldt kildekontrol), hvilket anses at være det bærende element i effekten af masker.

Studiet var for lille til at påvise en reel forskel på < 50%, som stadigvæk vil være relevant ud fra et folkesundhedsperspektiv. For at påvise en relativ forskel på 30% (fra 2% til 1,4%) ville studiet for eksempel kræve ca. 14.000 deltagere med en studieperiode på fire uger eller 6.000 deltagere med en studieperiode på ti uger.

Endelig var studiet ikke designet til at kunne dokumentere, at anbefaling om at bruge maske ikke reducerede SARS-CoV-2-infektionsraten. Dette ville kræve et non-inferiority-studie med en non-inferiority margin (NIM), som skulle defineres på forhånd. Reduktion af SARS-CoV-2-infektionsraten på 18% (ikke statistisk signifikant) fundet i studiet kunne være et godt bud på NIM og ville resultere i 3.600 undgåede SARS-CoV-2-infektionstilfælde i en population på 1.000.000 med en infektionsrate på 2% på fire uger. For at afvise en forskel på ≥ 18% ville studiet kræve ca. 43.000 deltagere med fire ugers observationsperiode (eller 6.000 deltagere med ca. 28 ugers observationsperiode).

Hvor pålideligt er resultatet?

Slutresultatet er baseret hovedsageligt på positive antistoftest, hvis sensitivitet afhænger af tiden, der er gået fra infektionstidspunktet [3], idet serokonvertering sker i uger efter infektionstidspunktet. Dvs. at nogle af de positive antistoftest fundet i studieperioden svarer til personer, der blev inficeret før studiets start, men var seronegative og derfor ikke ekskluderet fra studiet ved baseline og først serokonverterede i studiets fireugersperiode. Dette vil resultere i en overestimering af antallet af SARS-CoV-2-infektionstilfælde i interventionsgruppen, hvor tallene delvis vil afspejle infektionsraten »uden maske«. Derfor bliver den målte forskel mellem de to grupper mindre end den reelle forskel, hvis den findes. Desuden var infektionsraten i begge grupper overestimeret, da den ved at inkludere positive antistoftest fra før baseline ikke til fulde afspejlede det fald i infektionsraten, som kan forventes ud fra de faldende indlæggelsestal for COVID-19 observeret i april og maj 2020 i Danmark [4], hvilket yderligere kan sløre den reelle forskel. Denne bias kunne reduceres på to måder: 1) ved at indføre en run-in-periode på 4-6 uger efter randomisering, således at de positive antistofresultater efter baseline i interventionsgruppen ville afspejle infektionsraten i run-in-perioden (»med maske«), og/eller 2) ved at forlænge observationsperioden, så bidraget at positive antistoftest fra før baseline var proportionelt mindre.

DANMASK-19 kan bruges som et pilotstudie for eventuelle fremtidige studier af effekten af masker som prævention mod COVID-19 (og andre relevante virusinfektioner) under forudsætning af, at vi til fulde forstår dets begrænsninger og lærer af dem.