INTERESSEKONFLIKT: Mats Lindberg er medlem af Læger uden Sponsor
Tak til Sara Heebøll et al for en interessant artikel om nonalkoholisk leversteatose og steatohepatitis (NASH) [1]. Jeg har dog et par kritiske kommentarer.
Forfatterne angiver, at op mod 30% af befolkningen har leversteatose, og de anbefaler leverbiopsi, hvis der foreligger enten hyperinsulinæmi eller vedvarende »transaminasæmi«. Mener forfatterne virkelig, at måske 10-15% af den danske befolkning skal gennemgå leverbiopsi?
Alvorligst er det dog, at forfatterne anbefaler pioglitazon til patienter med diabetes og NASH, fordi pioglitazon har vist effekt på biokemiske og histologiske effektmål. Jeg vil her problematisere den anbefaling.
Pioglitazon har en række alvorlige bivirkninger [2]. Risikoen for hjertesvigt stiger med ca. 60% [3]. I et studie med pioglitazon var numbers needed to harm kun 45 for indlæggelseskrævende hjertesvigt [4]. Risikoen for frakturer fordobles hos kvinder [5]. Der er en øget risiko for urinblærecancer, og lægemidlet er derfor blevet trukket tilbage i Frankrig [6]. Endelig medfører pioglitazon vægtøgning, stigning i taljemål og stigning i lavdensitetslipoprotein (LDL), som alle er anerkendte risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom.
Hjertesvigt, frakturer, overvægt og forhøjet LDL er alvorligere trusler for diabetespatienter end NASH. Mener forfatterne virkelig fortsat, at alle diabetespatienter med leversteatose skal gennemgå leverbiopsi og behandles med pioglitazon, hvis der foreligger NASH?
-
Heebøll S, Kazankov K, Poulsen MK et al. Prognose og behandling af nonalkoholisk fedtleversygdom og steatohepaititis. Ugeskr Læger 2012;174:488-90.
-
Lindberg M, Astrup A. The role of glitazones in management of type 2 diabetes. Obes Rev 2007;8:381-4.
-
Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009;180:32-9.
-
Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events). Lancet 2005;366:1279-89.
-
Loke YK, Singh S, Furberg CD. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis. CMAJ 2009;180:32-9.
-
Lægemiddelstyrelsen 14. juni 2011. Diabetesmedicin trækkes tilbage i Frankrig i venten på EU-undersøgelse. http://laegemiddelstyrelsen.dk/da/topics/bivirkninger-og-forsoeg/bivirk… (28.2.2012).
> Svar:
Læge, ph.d.-studerende Sara Heebøll, E-mail: saraheeb@rm.dk. Læge, ph.d.-studerende Konstantin Kazankov. Klinisk assistent Marianne Kjær Poulsen
Professor Hendrik Vilstrup. Forskningsoverlæge Henning Grønbæk. Medicinsk Afdeling V, Aarhus Universitetshospital
INTERESSEKONFLIKTER: Henning Grønbæk har klinisk forskerstipendium fra NOVO Nordisk Fonden. Artiklen er i øvrigt er udført som del af LIRMOI-projektet (www.lirmoi.com, bevilling 10-093499) og TRAIN-projektet (bevilling 10-092797), begge støttet af Det Strategiske Forskningsråd.
Tak til Mats Lindberg for kommentarer til vores statusartikel [1].
Formålet med statusartiklen var at give en opdatering om nonalkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) og steatohepatitis (NASH) med fokus på hyppighed, prognose og behandling. Tilstandene er formentlig underdiagnosticerede, og den reelle prævalens af især NASH i Danmark er ukendt. Derfor er det vigtigt at få en sådan grad af opmærksomhed på sygdommen, at vi kan opnå skøn over den reelle penetrans til befolkningen.
Transaminasæmi er den hyppigste præsentationsform af NAFLD, og på www.praksis.dk ligger vejledninger for udredning. Ved vedvarende ( 3 mdr.) transaminasæmi hos en overvægtig patient, der ikke bedres ved livsstilsændringer, bør man overveje biopsi for at stille/udelukke NASH-diagnosen. Det er således langtfra, som anført af Lindberg, de mindst 10-15% af befolkningen med en målt forhøjet transaminase, der skal tilbydes biopsi. Leverbiopsien er stadig den eneste måde, hvorpå man kan få afklaret, om patienten har NASH - der arbejdes på at finde noninvasive markører, men hidtil uden særlig succes.
Som beskrevet i artiklen, er NASH en progredierende og farlig sygdom, så det er velbegrundet at forsøge at ændre forløbet med behandling. Der er evidens for gunstig biokemisk og histologisk effekt af E-vitamin og pioglitazon med baggrund i randomiserede studier [1]. Der mangler dog langtidsstudier med hårde endemål som død, transplantationsfri overlevelse, cirroseudvikling og langtidsbivirkninger.
Netop derfor er den igangværende debat om bivirkninger af pioglitazon interessant. Der er bl.a. beskrevet en øgning i frakturrisiko fra 3% til 6% hos kvinder og en øgning i risiko for hjertesvigt fra 1,8% til 2,3%, dog uden øget mortalitet [2]. Der er ikke påvist øget risiko for vaskulære events, men derimod for nedsat vaskulær mortalitet [2]. I flere studier med NASH-patienter har man påvist uændrede værdier af lavdensitetslipoprotein efter behandling med pioglitazon, og behandlingen fører til forbedring af den metaboliske risikoprofil, inkl. forbedring i insulinresistens, højdensitetslipoprotein, triglycerid og adiponectin [3, 4]. Vedr. øget risiko for blærecancer anbefales cystoskopi ved mistanke om blærelidelse forud for evt. behandling [1].
Som ved al behandling afvejes forventede behandlingseffekter og mulige bivirkninger. Indtil videre mener vi og andre, at effekterne af pioglitazon på centrale markører for NASH med diabetes mellitus type 2 er så klare, at behandlingen samlet set bør tilbydes: Den farlige inflammation i leveren reduceres, og glukosemetabolismen forbedres. Det ikke helt så overbevisende effektive, men nok mindre bivirkningsbehæftede alternativ er E-vitamin og konventionel diabetesbehandling. Vi anbefaler som udgangspunkt det første alternativ, men det kommer i sidste ende an på individuelle omstændigheder hos patienterne.
-
Heebøll S, Kazankov K, Poulsen MK et al. Prognose og behandling af nonalkoholisk fedtleversygdom og steatohepaititis. Ugeskr Læger 2012;174:488-90.
-
Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ et al. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180-8.
-
Belfort R, Harrison SA, Brown K et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355:2297-307.
-
Musso G, Gambino R, Cassader M et al. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010;52:79-104.