Klyngeforsøg i klinisk forskning

Ressourcespild i sundhedsvæsenet

Det danske sundhedsvæsen er under pres. Både den akutte personalemangel og utilfredshed med arbejdsmiljøet spiller en stor rolle. Men dertil kommer de stigende ressourcer, der bruges på at følge med den teknologiske udvikling, som resulterer i flere og dyrere behandlinger. En del af disse ressourcer risikerer at blive brugt uden nytte for patienterne, da der i flere tilfælde ikke findes solid evidens for deres kliniske effekt [1]. Dette spild er estimeret til at ligge på 20-30 milliarder kroner hvert år.

I de senere år er både Medicinrådet og Behandlingsrådet etableret, hvis opgave er at sikre, at nye lægemidler og medicinsk udstyr kun tages i brug, når der er et rimeligt forhold mellem den kliniske gevinst for patienten og prisen på interventionen. Derudover laves der evalueringer af allerede brugte lægemidler og medicinsk udstyr for at sikre, at man får mest mulig nytte ud af ressourcerne i sundhedsvæsenet. Det kan dog være et problem at afdække disse områder, da den tilgængelige evidens ofte er af ringe mængde og lav kvalitet.

Klyngeforsøg som værktøj til at opnå mere evidens

En mulig måde at skabe bedre viden om, hvilke behandlinger der virker og ikke virker, er såkaldte klyngeforsøg: cluster randomized trials. Modsat de klassiske, randomiserede kontrollede forsøg (RCT), hvor enkelte individer ved lodtrækning ender i enten interventions- eller kontrolgruppen, adskiller klyngeforsøg sig ved, at det er enheder (hospitalsafdelinger, hele hospitaler, byer, eller regioner), der randomiseres.

Klyngeforsøg er f.eks. effektive, når man ønsker at måle effekten af folkesundhedstiltag, der indføres i en befolkning, da det ved brug af andre forsøgsdesign kan være svært at undgå såkaldt kontaminering. Det betyder, at den ændrede adfærd (f.eks. indtag af sund kost eller større fokus på hygiejne) for de forsøgsdeltagere, der ved lodtrækning endte i interventionsgruppen, har en direkte påvirkning af de forsøgsdeltagere, der endte i kontrolgruppen, fordi de færdes i samme område. Ved randomisering af hele enheder i klyngeforsøg kan denne kontaminering begrænses, og man kan måle effekten af interventionen alene. Klyngeforsøg kan også organiseres mere effektivt, fordi man i hver klynge kun skal håndtere én slags behandling, som dermed kan blive klinisk rutine. Derudover kan klassiske typer af bias kendt fra observationelle studier (f.eks. confounding by indication eller immortal time bias) undgås i klyngeforsøg. Dog er det vigtigt at understrege, at den statistiske analyse af klyngeforsøg er anderledes end for individuelt randomiserede RCT’er, og at der er behov for mange klynger for at opnå en relevant statistisk styrke.

Værdien af klyngeforsøg blev for ganske nylig understreget af et studie fra Bangladesh med 342.000 forsøgsdeltagere fra 600 landsbyer (klynger), der som det første i verden målte samfundseffekten i relation til spredning af SARS-CoV-2 ved brug af mundbind. I denne befolkning, som var kendetegnet ved en meget lav baggrundsimmunitet og en minimal vaccinedækning, fandt man en reduktion fra 0,80% til 0,71% på studiets primære endepunkt, symptomatisk seroprævalens, ved brug af mundbind sammenlignet med ingen brug. Typen af mundbind spillede også en rolle, da den positive effekt var drevet af gruppen, der brugte kirurgiske mundbind, ikke mundbind af stof. Klyngeforsøgsdesignet kunne dermed hjælpe til at besvare nogle vigtige spørgsmål om en på verdensplan særdeles udbredt intervention [2], om end spørgsmålet om effekt fortsat diskuteres efter publicering af forsøgets rådata.

Klyngeforsøg kan også bruges til at udføre mere komparativ forskning til undersøgelse af bivirkninger ved ibrugtagne behandlinger, som ikke kunne måles i de RCT’er, der lå til grund for godkendelsen, fordi de indsamler og analyserer real-world evidens. De kan derfor bygge bro mellem grupper af meget mere almindeligt brugte forsøgsdesign og skabe viden, som sundhedsvæsenet mangler for at kunne prioritere, hvilke behandlinger man skal fastholde, og hvilke der bør udfases.

Klyngeforsøg i det etiske komitésystem

Der har tidligere manglet lovhjemmel i forhold til at kunne godkende klyngeforsøg i det etiske komitésystem, hvilket blev understreget i forbindelse med den højt profilerede sag om DANNOAC-projektet. Denne mangel har bl.a. beroet på bekymringen om, at klyngeforsøg kan udfordre de gældende standarder for det informerede samtykke, som er en hjørnesten i den kliniske forskningsetik. Dette genfindes også i den internationale bioetiske litteratur, hvor klyngeforsøg af nogle beskrives som en krænkelse af forsøgsdeltagerens autonomi. Dette gør sig især gældende ved klyngeforsøg, hvor forskeren får dispensation fra kravet om informeret samtykke. På den anden side påpeger andre værdien af klyngeforsøg ud fra en betragtning om vigtigheden af fase 4-forsøg af lægemidlers brug i klinisk praksis (real-world evidens). Derudover argumenteres der for en større samfundsinteresse, når der er oprigtig tvivl om værdien af godkendte og ibrugtagne behandlinger, for at sikre mest mulig sundhed med de tilgængelige ressourcer.

Den 31. januar 2022 implementeres den nye EU-forordning om kliniske forsøg med lægemidler i Danmark, og artikel 30 heri beskriver muligheden for at lave klyngeforsøg ved brug af informeret samtykke ved den forenklede metode i såkaldte lavinterventionsforsøg med allerede markedsførte lægemidler. Dette betyder i korte træk, at man i forbindelse med sådanne klyngeforsøg kan undlade en informationssamtale mellem forsøgsdeltageren og den forsøgsansvarlige læge og kun informere om forsøget på skrift. Derudover anses det informerede samtykke for opnået, hvis forsøgsdeltageren ikke aktivt modsiger sig deltagelse. Dette kaldes implicit samtykke og udfordrer dermed den nuværende danske standard for det informerede samtykke, hvilket også blev problematiseret under Sundhedsministeriets høring om EU-forordningen tilbage i 2016 med henvisning til manglende kompatibilitet med Helsinki-deklarationen. Dog konkluderede ministeriet på baggrund af en overvægt af positive høringssvar, at det ikke var nogen anledning til at udelukke eller begrænse brugen af klyngeforsøg i Danmark.

Klyngeforsøg med medicinsk udstyr og andre behandlinger

Der er således pr. 31. januar 2022 mulighed for opnå godkendelse til at udføre klyngeforsøg med allerede markedsførte lægemidler i Danmark, såfremt det begrundes, hvorfor det videnskabelige spørgsmål ikke kan besvares med andre forsøgsdesign. Da der sandsynligvis skal opbygges en større tradition og ekspertise i Danmark for udførelse af klyngeforsøg, kan man støtte sig til international guidance [2-5]. Der skal derudover sikres gode rammer, så udførelsen af klyngeforsøg kan blive en integreret del af det kliniske arbejde. Desværre er muligheden for klyngeforsøg ikke beskrevet i den nyligt implementerede EU-forordning om medicinsk udstyr, og der er heller ikke fastsat rammer for brugen af klyngeforsøg i situationer, der ikke handler om afprøvning af lægemidler eller medicinsk udstyr. Denne ulighed er i udgangspunktet ikke hensigtsmæssig, da evidensbaseret brug af medicinsk udstyr, diagnostiske metoder, kirurgiske procedurer og hele behandlingsforløb må forventes at være lige så betydningsfuldt, som det er for lægemidler. Den nye EU-forordning giver dog en god mulighed for at komme i gang, imens diskussionen må fortsætte om, hvilke situationer med tilsvarende lav risiko inden for de ovennævnte områder man i fremtiden vil kunne udføre klyngeforsøg i.

Det bliver spændende at følge, om muligheden vil blive brugt til at opsamle erfaringer med denne nye form for samtykke, og om den resulterende evidens fra klyngeforsøgene vil kunne kvalificere sundhedsvæsenets beslutninger om brug af bl.a. lægemidler og medicinsk udstyr.