Kunsten at »trylle« med non-inferiority kliniske forsøg

Sammen med en kollega er jeg ved at skrive et kapitel om akutte symptomer fra arme, ben og ryg til bogen Den akutte patient. I den forbindelse har jeg undersøgt evidensen bag Lægehåndbogens anbefaling af seks ugers behandling med rivaroxaban ved superficiel tromboflebit, som måler > 5 cm [1].

Superficiel tromboflebit har traditionelt været behandlet med heparinoidsalve og non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID). Hos patienter med superficiel tromboflebit i den proksimale del af vena saphena magna er der dog en risiko for, at tromboflebitten vokser ind i det dybe venesystem i lysken, så patienten udvikler dyb venetrombose (DVT). Disse patienter plejer derfor at behandles med antikoagulations(AK)-behandling i 4-6 uger. Spørgsmålet er så, om det giver mening at give også andre patienter med superficiel tromboflebit AK-behandling for at forebygge udviklingen af DVT.

I 2010 publiceredes et industrifinansieret blindet klinisk forsøg med 3.000 patienter, hvor blodfortyndende daglige injektioner med 2,5 mg fondaparinux i seks uger blev sammenlignet med placebo hos patienter med superficiel tromboflebit, som målte > 5 cm, og andre risikofaktorer for DVT. Patienterne var i gennemsnit 57 år, kun 3% fik heparinoidsalve, og kun 2-3% fik NSAID. Hyppigheden af DVT inden for 77 dage var 0,3% i fondaparinuxgruppen og 1,3% i placebogruppen [2].

I 2017 blev der publiceret et åbent industrifinansieret randomiseret non-inferiority-studie, hvor det perorale AK-præparat rivaroxaban blev sammenlignet med fondaparinux i 45 dage hos 472 patienter med en stor (> 5 cm) superficiel tromboflebit over knæniveau. Patienterne havde også andre risikofaktorer for DVT. I løbet af de i alt 90 dages opfølgningstid udviklede 3% i rivaroxabangruppen og 1% i fondaparinuxgruppen DVT [3]. Fordi man havde valgt et høj non-inferiority margin (absolut forskel på 4,5% i det primære effektmål mellem rivaroxaban og fondaparinux), blev behandlingerne fundet ligeværdige. Studiet var desuden påfaldende lille, hvilket mindsker sandsynligheden for, at en klinisk betydende forskel ville være blevet opdaget.

Er det rationelt at anbefale rivaroxaban ved superficiel tromboflebit ud fra disse kliniske forsøg? Jeg mener det ikke. Jeg har følgende argumenter:

1. Begge forsøg var industrifinansierede. Tilgængelig evidens tyder på, at industrifinansierede forsøg overestimerer resultater og hyppigere konkluderer til fordel for sponsoren [4].

2. Patienterne i fondaparinuxforsøget behandledes stort set ikke med heparinoidsalve eller perorale NSAID. Det blev således ikke givet den bedste standardbehandling i placebogruppen, så vi aner ikke, om AK-behandling egentlig er bedre eller dårligere end standardbehandlingen.

3. Non-inferiority marginalen på 4,5% i rivaroxabanforsøget var påfaldende høj, især med tanke på, at det primære effektmål kun forekom hos 2-3% af patienterne. Så selv om vi tror på, at fondaparinux er bedre end placebo, aner vi ikke, om rivaroxaban er det. Placebo ville i øvrigt med stor sandsynlighed også være blevet fundet non-inferiort til fondaparinux, hvis det var blevet testet med et tilsvarende forsøgsdesign.

4. Rivaroxabanforsøget var sponsoreret af producenten af rivaroxaban og ikke blindet. Man kan antage, at investigatorerne modtog honorar fra producenten. At forsøget ikke var blindet, medfører derfor en væsentlig kilde til bias til fordel for rivaroxaban.

Selv hvis man, meget venligt og blåøjet, antager, at rivaroxaban rent faktisk er lige effektiv som fondaparinux, og at det ikke betyder noget, at patienterne i fondaparinuxstudiet hverken fik heparinoidsalve eller NSAID, så bliver lægemiddelprisen for at forebygge en DVT ca. 100.000 kr. for rivaroxaban og 420.000 kr. for fondaparinux. Det synes uanset præparatvalg ikke at være omkostningseffektiv anvendelse af patienternes og skatteydernes penge.

De her præsenterede kliniske forsøg illustrerer et par hyppige problemer, som ofte ses i industrifinansierede lægemiddelforsøg.

- For det første var de primære effektmål sammensat af hændelser med meget forskellig klinisk valør – recidiv af tromboflebit og død. Jeg vil nu langt hellere have en ny tromboflebit end dø, men i disse forsøgs primære statistik gør det ingen forskel, om en patient dør eller får et tilbagefald af en godartet tilstand.

- For det andet fik patienterne i fondaparinuxforsøget ikke den bedste etablerede behandling – heparinoidsalve og NSAID. Fænomenet kaldes comparator bias.

- For det tredje viser rivaroxabanforsøget, hvordan non-inferiority forsøg kan anvendes til at »bevise«, at et præparat, som måske er ligeværdigt med placebo, ikke er (væsentligt) dårligere end et præparat, der er bedre end placebo. Der er faktisk ikke regler for, hvor bred en non-inferiority margin, der må bruges. Det risikerer at ende lidt som i H.C. Andersens eventyr, hvor bondemanden først byttede en hest for en ko, og herefter koen for et får, fåret for en gås, gåsen for en høne og til sidst hønen for en sæk rådne æbler. Man kan argumentere for, at hvert enkelt bytte var nogenlunde »non-inferiort«, men alligevel mener de færreste nok, at en hest og en sæk rådne æbler har nogenlunde samme værdi.

Hvad anbefaler vi så i kapitlet? Det skal vi drøfte, men jeg regner med, at det bliver nogenlunde det samme som jeg lærte, da jeg var medicinstuderende og ung læge for 30-40 år siden. Behandl superficiel tromboflebit med heparinoidsalve og NSAID, men giv 4-6 ugers AK-behandling, hvis tromboflebitten er < 5-10 cm fra vena saphena magnas indgang i vena femoralis. Og respekter altid de absolutte og relative kontraindikationer til NSAID!