Mangelfuld og unuanceret statusartikel oversælger den kliniske effekt af »personlig medicin«

Statusartiklen Prædiktive biomarkører for lægemiddelbrug [1] i Ugeskrift for Læger den 22.8.2022 af Niels Westergaard et al oversælger ukritisk den kliniske effekt af farmakogenetik, der typisk opfattes som en væsentlig del af begrebet »personlig medicin«.

Farmakogenetik og genetisk testning kan teoretisk anvendes til at forudsige aktiviteten af visse lægemiddelmetaboliserende cytochrom P450 (CYP)-enzymer ved lægemiddelbehandling. Dette er typisk lægemidler, som har et smalt terapeutisk vindue, og hvor CYP-enzymerne spiller en større rolle for omsætningen.

Forfatterne beskriver at: »PharmGKB indeholder bredt anerkendte kliniske doseringsvejledninger (KDV) for DGI for en lang række lægemidler«. Denne fortolkning er forfatterne ikke alene med [2], men den »brede anerkendelse« genkender vi ikke [3, 4]. Vores position er understøttet af virkeligheden; ingen af disse genotyper (i Tabel 2 [1]) har fundet indpas i behandlingen af udbredte sygdomme i den kliniske hverdag. Derimod, hvis farmakogenetik havde en klinisk værdi, så er det overvejende sandsynligt, at vi havde fundet og implementeret det nu, 20 år efter at det humane genom blev kortlagt. Regulatorisk er der meget få lægemidler hvor genetisk test af lægemiddelmetaboliserende enzymer er krav før start af behandling.

Tabel 2 [1] oplister lægemidler, hvor genetisk variation i lægemiddelmetaboliserende enzymer eller transportproteiner kan påvirke den plasmakoncentration, der opnås. Den videnskabelige baggrund for disse associationer er varierende, og sammenhængen mellem plasmakoncentration og effekt/bivirkning er kompleks og langt fra lineær. Plasmakoncentrationen af lægemidler påvirkes af mange faktorer, f.eks. køn, alder, nyrefunktion, andre lægemidler og inflammation. De beskrevne genotyper er primært baseret på den genetiske variation som ses blandt hvide, mens der hos andre befolkningsgrupper mangler afdækning af genotyper med klinisk betydning. Det videnskabelige fundament, som Tabel 2 [1] bygger på, er derfor fyldt med ikkeverificerbare præmisser og mangel på dokumentation. Evidensen for at genetisk test for disse varianter giver kliniske fordele for patienterne er lav [3, 4].

Forfatterne angiver, at der ikke er overensstemmelse mellem oplysningerne på pro.medicin.dk og FDA’s vejledninger. Præmisserne for disse to kilder kan ikke sammenlignes. I flere tilfælde er der tale om lægemidler, hvor FDA angiver, at genotype kan gøre en forskel ved samtidig behandling af andre lægemidler, som er stærke hæmmere af det pågældende CYP-enzym. På pro.medicin.dk er sådanne advarsler typisk angivet som lægemiddelinteraktioner. I disse situationer bør man udvise forsigtighed for alle patienter, som samtidigt behandles med andre lægemidler, uafhængigt af genotype.

For de fleste lægemidler i Tabel 2 [1] er evidensen for genetisk testning et sted mellem tynd og ikkeeksisterende, afhængigt af de kriterier, man lægger til grund. At de mange brugere af disse lægemidler (Tabel 2 [1]) vil have klinisk gavn af implementering af genetisk test, er et postulat uden fagligt grundlag.

Vi er enige med forfatterne i, at personlig medicin og farmakogenetik rummer potentiale. Særligt inden for onkologien, hvor disse test dog næsten udelukkende relaterer sig til mutationer i tumorcellerne. Selv her er nytteværdien ikke overvældende, om end i langsom fremgang [5]. Der er kun undtagelsesvis meningsfuld evidens, som understøtter den kliniske nytteværdi af genetiske test af lægemiddelmetaboliserende enzymer eller transportproteiner.

Samlet set er genetisk betinget variation i lægemiddelomsættende enzymer en lille brik i et komplekst puslespil, og betydningen for effekt og bivirkninger er beskeden og vidtgående dårligt dokumenteret. Genotype har kun i få, veldefinerede tilfælde værdi ved opstart af behandling, om end den kan tages i betragtning, hvis den allerede er kendt. Genotype har ingen værdi hos patienter med igangværende klinisk effektiv og veltålt behandling. Det tjener ikke noget formål ukritisk at oversælge dette koncept.