Content area

|

Mangelfuld og unuanceret statusartikel oversælger den kliniske effekt af »personlig medicin«

Forfatterne beskriver at: »PharmGKB indeholder bredt anerkendte kliniske doseringsvejledninger (KDV) for DGI for en lang række lægemidler«. Denne fortolkning er forfatterne ikke alene med, men den »brede anerkendelse« genkender vi ikke. Læs forfatters svar sidst i indlægget.
Forfatter(e)
Niels Herluf Paulsen, læge, Farmakologi, Odense Universitetshospital. E-mail: nhp@rsyd.dk. Ann-Cathrine Dalgård Dunvald, læge, Klinisk Farmakologi, Farmaci og Miljømedicin, Syddansk Universitet & Per Damkier, ph.d., overlæge, professor, Farmakologi, Odense Universitetshospital. Interessekonflikter: ingen.

Statusartiklen Prædiktive biomarkører for lægemiddelbrug [1] i Ugeskrift for Læger den 22.8.2022 af Niels Westergaard et al oversælger ukritisk den kliniske effekt af farmakogenetik, der typisk opfattes som en væsentlig del af begrebet »personlig medicin«.

Farmakogenetik og genetisk testning kan teoretisk anvendes til at forudsige aktiviteten af visse lægemiddelmetaboliserende cytochrom P450 (CYP)-enzymer ved lægemiddelbehandling. Dette er typisk lægemidler, som har et smalt terapeutisk vindue, og hvor CYP-enzymerne spiller en større rolle for omsætningen.

Forfatterne beskriver at: »PharmGKB indeholder bredt anerkendte kliniske doseringsvejledninger (KDV) for DGI for en lang række lægemidler«. Denne fortolkning er forfatterne ikke alene med [2], men den »brede anerkendelse« genkender vi ikke [3, 4]. Vores position er understøttet af virkeligheden; ingen af disse genotyper (i Tabel 2 [1]) har fundet indpas i behandlingen af udbredte sygdomme i den kliniske hverdag. Derimod, hvis farmakogenetik havde en klinisk værdi, så er det overvejende sandsynligt, at vi havde fundet og implementeret det nu, 20 år efter at det humane genom blev kortlagt. Regulatorisk er der meget få lægemidler hvor genetisk test af lægemiddelmetaboliserende enzymer er krav før start af behandling.

Tabel 2 [1] oplister lægemidler, hvor genetisk variation i lægemiddelmetaboliserende enzymer eller transportproteiner kan påvirke den plasmakoncentration, der opnås. Den videnskabelige baggrund for disse associationer er varierende, og sammenhængen mellem plasmakoncentration og effekt/bivirkning er kompleks og langt fra lineær. Plasmakoncentrationen af lægemidler påvirkes af mange faktorer, f.eks. køn, alder, nyrefunktion, andre lægemidler og inflammation. De beskrevne genotyper er primært baseret på den genetiske variation som ses blandt hvide, mens der hos andre befolkningsgrupper mangler afdækning af genotyper med klinisk betydning. Det videnskabelige fundament, som Tabel 2 [1] bygger på, er derfor fyldt med ikkeverificerbare præmisser og mangel på dokumentation. Evidensen for at genetisk test for disse varianter giver kliniske fordele for patienterne er lav [3, 4].

Forfatterne angiver, at der ikke er overensstemmelse mellem oplysningerne på pro.medicin.dk og FDA’s vejledninger. Præmisserne for disse to kilder kan ikke sammenlignes. I flere tilfælde er der tale om lægemidler, hvor FDA angiver, at genotype kan gøre en forskel ved samtidig behandling af andre lægemidler, som er stærke hæmmere af det pågældende CYP-enzym. På pro.medicin.dk er sådanne advarsler typisk angivet som lægemiddelinteraktioner. I disse situationer bør man udvise forsigtighed for alle patienter, som samtidigt behandles med andre lægemidler, uafhængigt af genotype.

For de fleste lægemidler i Tabel 2 [1] er evidensen for genetisk testning et sted mellem tynd og ikkeeksisterende, afhængigt af de kriterier, man lægger til grund. At de mange brugere af disse lægemidler (Tabel 2 [1]) vil have klinisk gavn af implementering af genetisk test, er et postulat uden fagligt grundlag.

Vi er enige med forfatterne i, at personlig medicin og farmakogenetik rummer potentiale. Særligt inden for onkologien, hvor disse test dog næsten udelukkende relaterer sig til mutationer i tumorcellerne. Selv her er nytteværdien ikke overvældende, om end i langsom fremgang [5]. Der er kun undtagelsesvis meningsfuld evidens, som understøtter den kliniske nytteværdi af genetiske test af lægemiddelmetaboliserende enzymer eller transportproteiner.

Samlet set er genetisk betinget variation i lægemiddelomsættende enzymer en lille brik i et komplekst puslespil, og betydningen for effekt og bivirkninger er beskeden og vidtgående dårligt dokumenteret. Genotype har kun i få, veldefinerede tilfælde værdi ved opstart af behandling, om end den kan tages i betragtning, hvis den allerede er kendt. Genotype har ingen værdi hos patienter med igangværende klinisk effektiv og veltålt behandling. Det tjener ikke noget formål ukritisk at oversælge dette koncept.

SVAR

Niels Westergaard, farmaceut, dr.pharm., Center for Sygepleje, Professionshøjskolen Absalon. E-mail: niew@pha.dk. Charlotte Vermehren, farmaceut, ph.d, Pharma, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet og Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital. Jan Trøst Jørgensen, farmaceut, ph.d., Dx-Rx Institute; Fredensborg. Interessekonflikter: Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Idéen til at skrive en statusartikel omhandlende farmakogenetik (PGx), prædiktive biomarkører og mulig klinisk anvendelse under overskriften »Prædiktive biomarkører for lægemiddelbrug« [1], udsprang af Per Damkiers artikel fra 2019 i Rationel Farmakoterapi, »Farmakogenetiske tests i almen praksis« [2]. Artiklen fandt vi mangelfuld, ensidig og kun refererende til produktresuméer uden en egentlig anerkendelse og perspektivering af de fremskridt, der er sket inden for feltet. At det så netop er Per Damkier, der som medforfatter af debatindlægget »Mangelfuld og unuanceret statusartikel oversælger den kliniske effekt af personlig medicin« rejser en kritik af vores statusartikel, er nok ikke overraskende, da Per Damkier synes at være en notorisk skeptiker over for brugen af PGx. Vores overordnede mål med statusartiklen er netop at rejse en nuanceret og vidensbaseret debat for mulig anvendelse af PGx i klinikken.

Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB) har siden sin etablering i 2000 annoteret kliniske PGx - doseringsvejledninger for en lang række lægemidler, som anvendes hyppigt i daglig klinisk praksis, i overensstemmelse med anerkendte kvalitetskriterier [3]. Da disse ofte citeres i litteraturen og indgår i en lang række PGx-forskningsprogrammer [4], har vi tilladt os at antage, at disse vejledninger er bredt anerkendte. De amerikanske lægemiddelmyndigheder (FDA) og til dels de europæiske (EMA) har PGx-baserede »black box warnings« og graduerede PGx-annoteringer (Tabel 2 [1]) for en lang række af de selvsamme lægemidler, som PharmGKB har kliniske doseringsvejledninger for. Dette understreger yderligere, at PGx er en anerkendt og vigtig faktor for effektiv og sikker brug af mange lægemidler, som derfor ikke bør negligeres, men tages alvorligt, ikke mindst når det også gælder polyfarmaci og fænokonvertering (Figur 1 [1]). Derfor er en generalisering: »evidensen for genetisk test er et sted mellem tynd og ikkeeksisterende« unuanceret og ukorrekt.

For de lægemidler, der er nævnt i Tabel 3 [1], skal der i henhold til de godkendte produktresuméer testes for de nævnte biomarkører, før behandlingen initieres, og effekten heraf er veldokumenteret. Anvendelse af disse lægemidler uden forudgående testning vil betyde, at de vil miste deres værdi, og desuden vil det være medicinsk og økonomisk ukorrekt og ensbetydende med off label-brug. De sidste 20 års fremgang i den medicinske behandling af de onkologiske og hæmatologiske sygdomme bygger for en stor dels vedkommende på kombinationen af prædiktive biomarkører og målrettede lægemidler [5]. Det er derfor vanskeligt at forstå, hvordan forfatterne til debatindlægget kan komme til den konklusion, at nytteværdien i forhold til de onkologiske lægemidler ikke er overvældende.

Samlet set mener vi, at tiden er inde til en nuanceret og vidensbaseret debat for mulig anvendelse af PGx i klinikken.

Referencer

1) Westergaard N, Vermehren C, Jørgensen JT. Prædiktive biomarkører for lægemiddelbrug. Ugeskr Læger. 2022;184:V05220300.

2) Damkier P. Farmakogenetiske test i almen praksis. Rationel Farmakoterapi 2019;5.

3) Gong L, Whirl-Carrillo M, Klein TE. PharmGKB, an integrated resource of pharmacogenomic knowledge. CurrProtoc. 2021;1(8):e226. DOI:10.1002/cpz1.226.

4) Volpi S, Bult CJ, Chisholm RL et al. Research directions in the clinical implementation of pharmacogenomics: an overview of US programs and projects. Clin PharmacolTher. 2018;103(5):778-786. DOI:10.1002/cpt.1048.

5) Jørgensen JT. Twenty years with personalized medicine: past, present, and future of individualized pharmacotherapy. Oncologist 2019;24(7):e432-e440. DOI:10.1634/theoncologist.2019-0054.

Blad nummer: 

Referencer

  1. Westergaard N, Vermehren C, Jørgensen JT. Prædiktive biomarkører for lægemiddelbrug. Ugeskr Læger. 2022;184:V05220300. https://ugeskriftet.dk/videnskab/praediktive-biomarkorer-laegemiddelbrug

  2. van der Wouden CH, van Rhenen MH, Jama WOM et al. Development of the PGx-Passport: A Panel of Actionable Germline Genetic Variants for Pre-Emptive Pharmacogenetic Testing. Clin Pharmacol Ther. 2019;106(4): 866-873.

  3. Joyner MJ, Paneth N. Promises, promises, and precision medicine. J Clin Invest. 2019;129(3):946-948.

  4. Damkier P. Obviously nine believers: actionable germline genetic variants for pre-emptive pharmacogenetic testing. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2019 (online 9. okt).

  5. Haslam A, Kim MS, Prasad V. Updated estimates of eligibility for and response to genome-targeted oncology drugs among US cancer patients, 2006-2020. Ann Oncol. 2021;32(7):926-932.

Right side

af Anette Bygum | 02/12
1 Kommentar
af Karen Flink Konstantin-Hansen | 02/12
1 Kommentar
af Bolette Gerd Friderichsen | 29/11
4 kommentarer
af Kai Axel Lorentzen | 28/11
1 Kommentar
af Anders Beich | 27/11
1 Kommentar
af Jon Erik Fraes Diernæs | 21/11
4 kommentarer
af Morten Holm | 21/11
1 Kommentar
af Tom Giedsing Hansen | 21/11
2 kommentarer