Skip to main content

Medicinsk bekæmpelse af alderdom – et samfundsanliggende

WHO har udmeldt senecens som en væsentlig risikofaktor for udvikling af sygdom, og dermed tilskyndet til øget forskningsaktivitet i udviklingen af senolytika til at tackle dette ”problem”. Der dog en række problematikker, som bør gennemtænkes, inden disse produkter for alvor gør deres indtog på medicinmarkedet.
Ingolf Nielsen, Peter Sandøe, Bjarne Sigurd, og Bjarne Ørskov. Foto: Privat.
Ingolf Nielsen, Peter Sandøe, Bjarne Sigurd, og Bjarne Ørskov. Foto: Privat.

Dr. med. speciallæge i kardiologi Ingolf Nielsen professor Peter Sandøe Københavns Universitet speciallæge i intern medicin og kardiologi Bjarne Sigurd . E-mail: sigurd@dadlnet.dk & pens. dir. med. sci. and marketing Bjarne Ørskov. INTERESSEKONFLIKTER: ingen

1. okt. 2020
6 min.

WHO har med en tilføjelse (Code MG2A: Old age) i 11. udgave juni 2018 af »International Classification of Diseases« (ICD) udmeldt senecens som en væsentlig risikofaktor for udvikling af sygdom, og dermed tilskyndet til øget forskningsaktivitet i udviklingen af senolytika til at tackle dette »problem«. Senolytika vil tjene til at forlænge den sygdomsfri levetid hos mennesker. Dette er et positivt mål, men samtidig er der dog en række etiske, medicinske og økonomiske problematikker, som bør gennemtænkes, inden disse produkter for alvor gør deres indtog på medicinmarkedet [1, 2].

Normal alderdom (senescens)

Aldring er et universelt livsvilkår. Normal aldring medfører bl.a. syns- og høretab samt reduktion i immunfunktionerne. Stigende alder medfører desuden kardiovaskulær sygdom (CVD), osteoporose, demens, osteoarthritis, diabetes m.m., samlet under betegnelsen geriatrisk syndrom. Aldring kan vurderes og karakteriseres i sammenhæng med forekomst af sådanne aldersrelaterede sygdomme, og aldringsbegrebet bliver hermed knyttet til den biologiske alder, som udtrykker, hvor langt de nævnte ændringer er fremskredne hos den enkelte. To personer kan således have den samme biologiske alder, men meget forskellig kronologisk alder. Den biologiske alder er bl.a. bestemt af faktorer relateret til genetik og livsstil. F.eks. vil rygning typisk påvirke den biologiske alder i nedadgående retning.

Det epigenetiske ur og biologisk alder

Aldring bevirker, at celler og DNA degenerer. Forfaldet afføder tiltagende hyppige genkopieringsfejl, der truer cellens funktion. Den »normale« reaktion fra den kompetente celle på dette er programmeret celledød – apoptose. Denne mekanisme bliver (også) defekt med alderen, så celler kan overleve som »zombie«-celler med antigene egenskaber, der stimulerer immunapparatet til inflammation og ROS (reactive oxygen species)-produktion [3]. ROS optræder som en epigenetisk faktor, der i sig selv kan øge genkopieringsfejl – og muligvis herunder hæmme apoteosen med yderligere ROS-dannelse til følge. Der er her tale om en ond cirkel. Cellulær aldring karakteriseres således af mere eller mindre irreversibel mitosestop, apotoseresistens og hyppig forekomst af proinflammatorisk, vævsdestruktiv, såkaldt senescence-associated secretory phenotype (SASP). Når senescente celler ophobes, forårsager de inflammation, metabolisk dysregulation, stamcelledysregulation og kroniske lidelser som geriatrisk syndrom. Disse ændringer udtrykkes bl.a. ved methyleringsgraden af DNA (epigenomet), der kan måles og dermed udgør en biomarkør for biologisk alder, også kaldet »det epigenetiske ur«.

Udforskningen af de underliggende mekanismer har resulteret i håb om at kunne påvirke og forhale aldringsprocessen. Som regulator af kromosomal arkitektur og genekspression tilføjer epigenomet en ekstra dimension til de molekylære senescente cellemekanismer, som ud over ændringer i DNA-methylering også omfatter histonassocierede epigenetiske processer, kromatinremodellering og non-coding RNA-ekspression. Disse aldersafhængige forandringer interagerer med det regulator-program-netværk, som fører til de forskellige senescenscelle-fænotyper, rynker, gråt hår etc.

Ved fremskreden alder ophober cellerne de nævnte skader og bliver stressede til et punkt, hvor de enten udvikler senescens eller udvikler sig til cancerceller. Det epigenetiske ur er p.t. den bedste indikator på fænomenet biologisk alder, herunder formodet tid til død, debut af cancer og forekomst af hjertesygdom. Det kan som sådan også relateres til livstilsfaktorer som fysisk og mental fitness, tobak, alkohol, overvægt, stress, socialklasse m.fl. [4].

I lyset af at ændringer i epigenomet (DNA-methylering, histonacetylering) i princippet er reversible ligger det lige for at forsøge at påvirke dette med senolytika. Teoretisk skulle det således være muligt at »stille det epigenetiske ur tilbage« og i forlængelse heraf også »bremse« aldring og hermed forekomst af aldersbetingede sygdomme og i sidste ende forlænge levetiden.

Kendte faktorer med indflydelse på den biologiske alder

Blandt miljø- og livsstilsfaktorer har ernæring en væsentlig indflydelse på epigenomet ved aldring. Kalorierestriktion har reduceret den epigenetiske alder i dyreforsøg. Også kombinationen af planterig diæt, begrænset indtag af (magert) kød, fysisk aktivitet og uddannelse har en positiv effekt på det epigenetiske ur og risiko for at udvikle overvægt, metabolisk syndrom og aldersrelaterede sygdomme.

Farmakologisk senoterapi – senolytika

Medikamentel redigering i epigenomet er en attraktiv mulighed, fordi denne kan bibeholdes ved mitose. Aktuelt er der fokus på flere velkendte lægemidler, især metformin og rapamycin, der tilsyneladende kan tilbagestille det epigenetiske ur med en positiv effekt på aldersrelaterede sygdomme. Rapamycin er en såkaldt mTOR-hæmmer (mammalian target of rapamycin), der primært anvendes i høje immunsupprimerende doser ved organtransplantation. mTOR (kinaseprotein) kodes hos mennesker af mTOR-genet og spiller en afgørende rolle ved organismers aldring. Dets aktivitet bestemmer, hvor hurtigt celler ældes – jo større aktivitet i proteinet, jo hurtigere aldring.

Når rapamycin og nye rapamycinanaloger tilføres forsøgsdyr, hæmmer det TOR-aktiviteten og dermed aldringen efter samme mekanisme, som er set ved reduceret kalorieindtag. Helt for nylig har et mindre pilotstudie vakt opmærksomhed ved efter et års behandling med kombinationerne af metformin, dehydroepiandrosteron og humant væksthormon at reducere den biologiske alder med 2,5 år hos raske forsøgspersoner og flere humanstudier pågår p.t. bl.a. TAME (targeting aging with metformin)-trial, hvor der inkluderes mere end 3.000 individer med en aldersfordeling på 65-79 år. Man tester for udvikling eller progression af aldersrelaterede sygdomme såsom hjertesygdomme, cancer og demens.

Herudover kan der nu konstateres en hastigt stigende forskningsaktivitet i nyudvikling af senoterapeutika, med en række forskellige virkningsmekanismer [5]. I klinisk praksis er der en glidende overgang mellem »rene« senolytika og medikamenter, som behandler anerkendte risikofaktorer for sygdomsudvikling, som f.eks. primær profylakse mod iskæmisk hjertesygdom med statiner og hypertensionsbehandling mod apopleksi m.m.

Anvendelsen af senolytika forventes at kunne medføre en yderligere ulighed i sundhed, hvis de velstillede kan tilkøbe sig længere sygdomsfri levetid, mens de mindre velstillede holdes udenfor.

Brugen af senolytika er et samfundsanliggende

I dagens Danmark lever en velstillet akademiker ca. syv år længere end den ufaglærte arbejder eller bistandsklienten. Meget af denne forskel tilskrives livstilsfaktorer som tobak, kost og alkohol.

Anvendelsen af senolytika forventes at kunne medføre en yderligere ulighed i sundhed, hvis de velstillede kan tilkøbe sig længere sygdomsfri levetid, mens de mindre velstillede holdes udenfor. Er det rimeligt, eller skal det offentlige sundhedsvæsen satse på at modvirke sådanne potentielle skævheder ved at gøre behandling med senolytika til en del af det almindelige behandlingstilbud? Men hvad vil de prioriteringsmæssige konsekvenser være af det? Hvad er konsekvenserne for »ældrebyrden«? Bliver der pres på samfundets ressourcer?

Sådanne spørgsmål bør behandles både etisk og økonomisk sideløbende med fremskridtene inden for udviklingen af senolytika, og helst inden disse nye lægemidler vinder indpas i Danmark. Det er ikke på forhånd givet, hvad svarene vil være. En længere sygdomsfri alderdom kan tænkes at medføre frigivelse af ressourcer til dem, der er syge, og det endelige resultat kan meget vel vise sig at blive positivt for det samlede pres på ressourcerne i sundhedsvæsenet. Omvendt kan en række nye medicinske behandlingsmuligheder selvfølgelig øge presset på de offentlige sundhedsudgifter.

Referencer

Litteratur

  1. Nielsen I, Sandøe P, Sigurd B et al. Senolytika – medikamenter mod aldring. Er vi godt nok forberedte? Weekendavisen 21. feb 2020.

  2. Daria K, Matveyev Y, Alekseev A et al. Aging fits the disease criteria of the International Classification of Diseases. Mech Ageing Dev 2020;189:111230.

  3. Jylhävä J, Pedersen NL, Hägg S. Biological age predictors. EBioMedicine 2017;21:29-36.

  4. Amaya-Montoya M, Pérez-Londono A, Guatibonza-García V et al. Cellular senescence as a therapeutic target for age-related diseases: a review. Adv Ther 2020;37:1407-24.

  5. Hodgson R, Kennedy BK, Masliah E et al. Aging: therapeutics for a healthy future. Neurosci Biobehav Rev 2020;108:453-8.