Osteonecrosis of the jaw

Lund et al har begået et balanceret review om osteonecrosis of the jaw (ONJ) [1], hvor risici afvejes mod potentielle fordele ved behandlingen. Sygdommen har haft stor mediebevågenhed, siden den første gang blev beskrevet af Marx [2], men litteraturen har været præget af små caseserier og totalt fravær af kontrollerede studier. Jeg synes derfor, at gennemgangen godt kunne have været mere kritisk.

ONJ er stadig en dårligt karakteriseret sygdom, primært fordi der mangler strikte diagnostiske kriterier, og fordi sygdommen har dårlig patoanatomisk afgrænsning mod osteomyelitis i kæben. Der er anført kliniske fund som sekvestering og fisteldannelse lige såvel som ved kæbeosteomyelitter.

Forfatterne angiver, at der foreligger prospektive undersøgelser, som understøtter, at potente intravenøst givne bisfosfonater udløser ONJ. Desværre opgiver de ikke referencerne til denne påstand. Mig bekendt foreligger der ikke et eneste prospektivt ONJ-studie med cancerpatienter.

Det er synd, at man blot citerer Marx' hypoteser om patogenese helt ukritisk. Ingen af disse hypoteser er bevist, det være sig in vitro eller in vivo. Som anført i flere arbejder er en anden og lige så sandsynlig hypotese, at ONJ indledes med en slimhindedefekt med efterfølgende infektion af den underliggende knogle [3].

Vi mangler også en god forklaring på, at ONJ hos cancerpatienter næsten udelukkende ses ved myelomatose og brystkræft [4]. Dette tyder på, at sygdommen i sig også spiller en vigtig rolle for udviklingen af tilstanden.

I den eneste prospektive og adjungerede undersøgelse af ONJ hos en osteoporosepopulation fandt man en patient i placebogruppen og en i behandlingsgruppen [3]. Forekomsten af ONJ hos en placebopatient tyder på, at tilstanden kan ses hos patienter, som ikke behandles med bisfosfonater, hvorfor betegnelsen bisfosfonatassocieret osteonekrose i kæberne nok er lidt misvisende.

Forfatterne burde for en ordens skyld have anført, at hyppigheden af ONJ er meget forskellig hos cancerpatienter (angivet til at være mellem 1/50 og 1/1.000) og osteoporosepatienter, hvor den ligger mellem 1/15.000 og 1/100.000 [5].

ONJ er en alvorlig tilstand med potentielt meget alvorlige konsekvenser for den enkelte patient. Vi har imidlertid fortsat store huller i vor viden om patogenese, risikofaktorer og behandling. Desværre har enkelte personer med faste meninger og stor gennemslagskraft i medierne, men med meget lidt videnskabelig tænkning, domineret debatten. Det er forstemmende, at endnu ikke flere grupper inden for kæbekirurgi og odontologi har initieret gode kliniske studier over patogenese og mulig behandling. Dette har medført, at vi fortsat fægter i blinde med denne tilstand, og at patienter i veldokumenteret behandling med bisfosfonater for osteoporose tages ud af behandlingen af bekymrede tandlæger, hvilket er helt ude af proportion med den lave risiko for ONJ, som disse personer har.

Interessekonflikter: Forfatteren var ansat som medicinsk direktør i Novartis 2005-2008. Aktuelt konsulent for Novartis, Eli Lilly og Amgen.

1. Lund T, Gregersen H, Vangsted A et al. Bisfosfonatassocieret osteonekrose i kæberne hos patienter med myelomatose. Ugeskr Læger 2009;171:50-2.

2. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115-7.

3. Grbic JT, Landesberg R, Lin SQ et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in women with postmenopausal osteoporosis in the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly pivotal fracture trial. J Am Dent Assoc 2008;139:32-40.

4. Hoff AO, Toth BB, Altundag K et al. Frequency and risk factors associated with osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates. J Bone Miner Res 2008;23:826-36.

5. Khosla S, Burr D, Cauley J et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Mineral Res 2007;22:1479-91.

> Svar:

♠ Læge Thomas Lund, Klinisk Cellebiologi, Vejle Sygehus. E-mail: thomas.lund@slb.regionsyddanmark.dk

Overlæge Henrik Gregersen, Medicinsk Hæmatologisk Afdeling, Aalborg Sygehus

Overlæge Annette Vangsted, Hæmatologisk Afdeling, Herlev Hospital

Overtandlæge Peter Marker, Kæbekirurgisk Afdeling, Odense Universitetshospital

Overlæge Niels Abildgaard, Hæmatologisk Afdeling, Odense Universitetshospital

Tak til Erik Fink Eriksen for kommentaren til vores statusartikel [1]. Bisfosfonatassocieret osteonekrose i kæberne (BON) er et ikke ubetydeligt problem hos patienter med myelomatose, og enkelte forfattere rapporterer om en kumulativ risiko på op til 15%, hvis patienterne har fået behandling med højpotente bisfosfonater i fire år [2]. Erik Fink Eriksen anfører, at der ham bekendt ikke foreligger prospektive data angående BON hos patienter med cancer. Vi kan henvise til publikationer [2, 3], der med tydelighed viser, at risikoen for BON hos patienter med myelomatose er associeret med brug af de højpotente bisfosfonater, specielt zoledronsyre, samt med varigheden af behandlingen og tandkirurgiske indgreb. Zervas et al observerede 28 (11%) tilfælde af BON hos 254 myelomatosepatienter efter mediant to års behandling med intravenøs bisfosfonat. BON blev ikke observeret hos de 49 patienter i studiet, der ikke blev behandlet med bisfosfonat (p < 0,001).

Erik Fink Eriksen angiver ganske korrekt, at BON observeres med varierende hyppighed hos forskellige patientgrupper. BON observeres uhyre sjældent hos patienter, der har benign osteoporose og behandles med peroral bisfosfonat. Han savner en forklaring på, hvorfor BON næsten udelukkende forekommer hos patienter med myelomatose og brystkræft, og henviser til [4]. I denne artikel angives dog den mest plausible forklaring, nemlig at de to patientgrupper får højere doser af intravenøst bisfosfonat og har længere behandlingsvarighed end andre cancerpatienter.

Ætiologien bag BON er endnu uafklaret. Vi har derfor beskrevet tre forskellige teoretiske forklaringer: ophobning af mikrofrakturer, defekt vaskularisering og bakteriel invasion gennem defekter i mundslimhinden. Der er som anført et stort behov for gode kliniske studier. Det bør i den forbindelse nævnes, at Nordisk Myelomatose Studiegruppe har gennemført et stort prospektivt randomiseret studie med test af 30 mg versus 90 mg intravenøs pamidronat givet hver fjerde uge til patienter med myelomatose. Resultaterne afventes med spænding, da studiet muligvis kan danne basis for en reduktion af dosis af pamidronat til myelomatosepatienter og dermed formentlig en reduktion af forekomsten af BON. Vi håber, at implementeringen af vores anbefalinger kan medvirke til at begrænse forekomsten af BON, hvilket en aktuel publikation tyder på [5].

1. Lund T, Gregersen H, Vangsted A et al. Bisfosfonatassocieret osteonekrose i kæberne hos patienter med myelomatose. Ugeskr Læger 2009;171:50-2.
2. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A et al. Osteonecrosis of the j aw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 2006;91:968-71.
3. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol 2006;134:620-3.
4. Hoff AO, Toth BB, Altundag K et al. Frequency and risk factors associated with osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates. J Bone Miner Res 2008;23:826-36.
5. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C et al. Rection of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol 2009;20:117-20.