> Svar:

Margrete Nielsen (MN) anfægter i sit indlæg kvaliteten af generisk ordination. For at besvare MN's spørgsmål og for yderligere at dokumentere mine oplysningerne i lederen, Ugeskrif-tet nr. 40, har jeg måttet konsultere Lægemiddelstyrelsen for at få præcise oplysninger om godkendelsesprocedurer for lægemidler - herunder generika. For ikke siden hen at blive beskyldt for udeladelse af oplysninger har jeg nedenfor i detaljer og derfor ret omfattende anført baggrund for godkendelse af lægemidler.

Generika

Proceduren for godkendelse af generika (kopimedicin) sikrer, at kvaliteten af generika er på højde med alle andre lægemidler. Generika er for langt de fleste patienter et terapeutisk ligeværdigt alternativ - oftest til en lavere pris.

Hvis et lægemiddel - originalt eller generikum - giver uhensigtsmæssige virkninger, herunder terapisvigt, er dette en bivirkning, som bør indberettes til Lægemiddelstyrelsen. Hvis det kan godtgøres, at forskelle i bivirkninger eller effekt med overvejende sandsynlighed skyldes forskelle mellem fx et originalt lægemiddel og et generikum, kan der søges om forhøjet tilskud til det dyre lægemiddel.

Lægemiddelgodkendelse er harmoniseret inden for EU. Hjørnestenen i godkendelsesprocessen er dokumentation af kvalitet, sikkerhed og effekt. Med kvalitet menes den kemiske og farmaceutiske kvalitet af såvel det aktive stof som det færdige lægemiddel. Sikkerhed refererer til dyreeksperimentelle studier samt uønskede effekter observeret i undersøgelser på mennesker. Effekt henviser til den ønskede kliniske effekt i mennesker.

Betingelsen for at opnå godkendelse af et lægemiddel (markedsføringstilladelse) er, at de gældende retningslinjer for ovennævnte tre punkter er tilfredsstillende dokumenteret af ansøgeren, samt at forholdet mellem potentielle risici opvejes af den forventede effekt.

Lægemidlets pris indgår ikke i godkendelsesprocessen.

Dokumentationskrav til generika

Der skal tilvejebringes fuld dokumentation for nye originale lægemidler for såvel kvalitet, sikkerhed som effekt. Disse lægemidler har en såkaldt databeskyttelsestid (otte år), hvor producenten har rettighederne til al dokumentation.

Når databeskyttelsestiden udløber, kan en generikaproducent indsende en såkaldt forkortet ansøgning, hvori der henvises til den allerede kendte dokumentation for effekt og sikkerhed. Ansøgeren skal indsende fuld dokumentation for lægemidlets kvalitet; her gælder præcis samme krav som ethvert andet lægemiddel.

De aktive indholdsstoffer, der virker på sygdommen, er helt de samme i generika som i originalmedicin. Derfor skal generika ikke undersøges for virkning og sikkerhed.

Indholdsstofferne er allerede blevet undersøgt i forbindelse med godkendelsen af originalmedicinen. Det ville være uetisk at gentage forsøg med de samme stoffer på mennesker, når kopimedicinen skal godkendes.

Generikumproducenten skal dog kunne dokumentere, at det generiske lægemiddel i en given lægemiddelform er bioækvivalent med det originale lægemiddel i samme lægemiddelform. Ved bioækvivalens forstås, at de to lægemidler optages i samme mængde og med samme hastighed samt opnår samme maksimale plasmakoncentration.

For lægemidler, hvor der er en dårlig korrelation mellem den absorberede mængde og effekten (fx topikale lægemidler), eller hvor plasmakoncentrationen vanskeligt lader sig bestemme præcist, kan påvisning af bioækvivalens ikke anvendes. I sådanne tilfælde er ansøgeren henvist til at levere dokumentation for terapeutisk ækvivalens. Dette gøres ofte i form af mindre, sammenlignende forsøg i relevante patientpopulationer med bestemmelse af veletablerede farmakodynamiske parametre for den pågældende sygdom. Disse parametre er typisk fastlagt i EU-guidelines for den pågældende sygdom eller efter rådgivning fra en eller flere lægemiddelmyndigheder i EU.

I flere indlæg i Jyllands-Posten i den senere tid er det blevet hævdet, at bioækvivalensundersøgelser ikke er tilstrækkeligt for lægemidler, der virker i hjernen, fordi de aktive stoffer her skal passere den såkaldte blod-hjerne-barriere. Denne betragtning er ikke korrekt. Når et stof kommer ind i blodet, er det de enkelte kemiske molekyler, der transporteres rundt og skal passere blod-hjerne-barrieren. Molekyler opfører sig ens, uanset hvorfra og hvordan de kommer ind i blodet. De kan så at sige ikke huske, hvor de kommer fra. Så undersøgelser om passage af blod-hjerne-barrieren er ikke relevante i denne sammenhæng.

Bioækvivalens

Bioækvivalensundersøgelser foretages typisk som enkeltdosisoverkrydsningsforsøg i et mindre antal forsøgspersoner. Afhængigt af lægemidlets farmakokinetik vil undersøgelsen blive suppleret med dokumentation for interaktion med føde samt eventuelt undersøgelser efter gentagen dosering (fx depotpræparater eller lægemidler med dosisafhængig kinetik). De primære farmakokinetiske parametre, som bestemmes og sammenlignes, er:

• arealet under plasmakoncentrations-tids-kurven (AUC),

• maksimal plasmakoncentration (Cmax)

• tiden til maksimal plasmakoncentration(Tmax)

For hvert af disse farmakokinetiske parametre beregnes ratio for test versus reference med tilhørende 90 pct.-konfidens-intervaller (CI). Efter gældende EU-guideline anses de to lægemidler for bioækvivalente, hvis 90 pct.-CI for disse ratioer ligger mellem 0,8 og 1,25. En udvidelse af acceptgrænserne sker kun efter en case-by-case-vurdering, og hvis det kan dokumenteres, at den pågældende farmakokinetiske parameter ikke har korrelation til lægemidlets effekt eller sikkerhed.

Omvendt har Lægemiddelstyrelsen opsat indsnævrede grænser (90 pct.-CI: 0,9-1,11) for godkendelse af fx generiske immunsuppressiva.

Bioækvivalensundersøgelser af generika foretages altid med det originale lægemiddel som reference. Herved sikres det, at det store flertal af patienterne vil opnå en plasmakoncentration, som er sammenlignelig med den, der opnås med det originale lægemiddel. Ligesom det originale lægemiddel ikke virker i alle patienter, vil generika dog heller ikke kunne forventes at virke i alle patienter.

Da der endvidere tillades mindre forskelle i sammensætningen og anvendte hjælpestoffer, vil enkelte patienter kunne opleve, at de ikke kan tåle alle versioner af det samme lægemiddel.

Til sådanne patienter kan lægen som anført ovenfor om nødvendigt søge om forhøjet tilskud.

Originale lægemidler er ikke uforanderlige

De originale lægemidler, som findes på markedet, er kun sjældent helt identiske med dem, der blev anvendt i de store kliniske forsøg, som blev lavet, før et lægemiddel kom på markedet første gang, og som danner grundlag for godkendelsen af lægemidlet. Det skyldes, at produktion af lægemidler i mindre målestok (til brug for kliniske forsøg) stiller andre tekniske og fysiske krav end produktion i industriel skala.

Når virksomheden går fra forsøgsniveau til industriel produktion, sker der ofte en udskiftning af et eller flere hjælpestoffer. Originalproducenten laver ikke nye kliniske forsøg med det industrielt fremstillede lægemiddel, men nøjes med bioækvivalensundersøgelser, dvs. de samme undersøgelser, som generikaproducenten skal lave.

Og ikke nok med det. I løbet af et originalprodu kts »levetid« sker det, at originalproducenten fx ønsker at producere en ny tablettype - det kan være en smeltetablet i stedet for en almindelig tablet til at sluge - hvor hjælpestofferne i sagens natur er nogle andre. Disse nye tablettyper fra originalfirmaet bliver heller ikke testet i store kliniske forsøg men alene i bioækvivalensundersøgelser.

Også inden for epilepsimedicin og depressionsmedicin findes der mange eksempler på originalmedicin, hvor hjælpestofferne er blevet ændret, og hvor det »nye« originale lægemiddel er dokumenteret ved hjælp af bioækvivalensundersøgelser.

Individuelle medicintilskud

Det er ikke særlig svært at søge om individuelle medicintilskud, herunder hverken enkelttilskud, som er nævnt i debatindlægget, eller forhøjet tilskud, som er det tilskud, der er relevant i forbindelse med generikadiskussionen. De nødven-dige ansøgningsskemaer kan lægen finde både på laeger.dk og sundhed.dk

Men selv om det ikke er svært at søge forhøjet tilskud, kan det naturligvis godt være svært at få tilskuddet. Det skyldes, at generika for langt de fleste patienter er et behandlingsmæssigt ligeværdigt alternativ til originalen - og som regel til en væsentlig lavere pris.

Det er alene lægen, der ud fra sit kendskab til patientens sygehistorie kan vurdere årsagen til en eventuel forværring i en patients tilstand og dermed afgøre, om der dels er grundlag for at fastholde patienten på et dyrt originalt lægemiddel og søge om forhøjet tilskud.

I 2. kvartal 2006 var substitution kun fravalgt på 5,3 pct. af alle recepter på substituerbare lægemidler (dvs. påtegnet »Ej S«). Det tyder på, at lægerne generelt set ikke oplever substitution som nogen hindring for, at patienterne får en god og rigtig lægemiddelbehandling.

Bivirkninger

I perioden medio 2001 til oktober 2005, det vil sige en femårs periode, har vi modtaget 128 bivirkningsindberetninger, der relaterer sig til generisk substitution - heraf en, hvor lægemidlet ikke er defineret.

De 127 indberetninger på definerede lægemidler fordeler sig således: