Tvivl om Borrelia-diagnostik? Nej!

Korrespondance: Klaus Hansen Neurologisk klinik, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø

Interessekonflikter: Klaus Hansen har licensindtægter fra Oxoid vedrørende IDEIAtm jf. en mere detaljeret redegørelse i dette aktuelle indlæg.

I en nylig artikelserie i dagbladet Information den 3. og 4. maj 2010 med titlerne: »Private økonomiske interesser bag dansk Borrelia-diagnostik« og »Usikkerhed om danske Borrelia-diagnoser« er der rejst tvivl om retningslinjer vedrørende klinisk og laboratoriemæssig diagnostik af Lyme-borreliose jf. anbefalingerne i en klaringsrapport fra 2006 [1] og habiliteten af en af dens forfattere.

Formålet med dette indlæg er at orientere danske læger om, at klaringsrapporten fra 2006 uændret er gældende og vejledende og om baggrunden for den rejste kritik.

Den danske klaringsrapport [1] er udarbejdet af seks forfattere, som repræsenterer de væsentlige specialer i relation til Lyme-borreliose: klinisk mikrobiologi, infektionsmedicin og neurologi. Rapporten hviler på en omfangsrig litteraturgennemgang og betydende praktisk erfaring hos alle forfattere. Rapporten blev i 2006 godkendt af de tre involverede selskaber: Dansk Neurologisk Selskab, Dansk Selskab for Klinisk Mikrobiologi og Dansk Selskab for Infektionsmedicin. De generelle anbefalinger i denne rapport er i overensstemmelse med lignende guidelines fra USA, Tyskland, Sverige og EU [2-6].

Den rejste kritik af anvendt rutinediagnostik for Lyme-borreliose kommer fra patientgrupper, der mener sig kronisk inficeret med Borrelia uden positive serologiske fund med bl.a. den diagnostik, der anvendes i Danmark, både på Statens Serum Institut (SSI) og på landets klinisk mikrobiologiske afdelinger. Kritikken blev forsøgt underbygget af såkaldte udenlandske eksperter, der med en undtagelse har deres baggrund i patientforeninger og blandt alternative behandlere såsom Borreliose Zentrum Augsburg og International Lyme and Associated Diseases Society (ILADS), som begge ikke følger evidensbaserede guidelines. Et stigende antal patienter opsøger disse udenlandske »Borrelia-klinikker«, især i Tyskland, hvor man fastholder patienterne i begrebet »seronegativ kronisk borreliose« med anbefalinger om langvarige og udokumenterede intravenøse antibiotikakure. Heroverfor står den seneste års litteratur i velrenommerede tidsskrifter [7-10] samt de amerikanske, europæiske og danske guidelines [1-6], som alle tager klart afstand fra forekomsten af årelang infektionspersistens efter relevant behandling, fra begrebet »seronegativ kronisk borreliose« og fra ubegrundede, månedlange og potentielt skadelige antibiotikakure. Det er vigtigt at gøre sig klart, at disse patienter ved at blive fastlåst i en fejldiagnose risikerer, at reel sygdom overses, og at de unddrages udredning og behandling for denne.

Den rejste kritik af anvendte rutinediagnostiske metoder, i Danmark kommercielt tilgængelige ELISA-test, fremhæver immunblot (Western blot) som en alternativ og værdifuld test til at diagnosticere borreliose med hos ellers seronegative patienter. Dette støttes hverken af guidelines eller specifik litteratur på området, idet fravalg af Western blot som den primære diagnostiske metode har mange faglige/tekniske grunde, jf. en detaljeret redegørelse i klaringsrapporten. Denne opfattelse deles bl.a. i Sverige, hvor man på mange laboratorier som herhjemme kun anvender ELISA [3]. Der findes ingen referencelaboratorier eller officielle rekommandationer i udlandet, hvor man anbefaler Western blot som den primær diagnostiske (first line) metode. Western blot bruges visse steder i et såkaldt 2-step approach, som f.eks. det amerikanske Centers for Disease Control har besluttet sig for. Patientsera vil i henhold til denne strategi altid først blive testet med en ELISA-metode, hvorefter en Western blot, som udføres kun på de ELISA-positive prøver, har som formål at identificere evt. falsk positive sera. Western blot bruges altså til at øge den samlede undersøgelses specificitet og ikke dens sensitivitet og kan ikke erstatte ELISA. Gevinsten ved at supplere med en Western blot i rutineserologien er ikke dokumenteret og antages at være begrænset, især når andengenerations-ELISA med oprensede immundominante antigener anvendes som testantigen [11].

I klaringsrapporten understreges det, at det kliniske billede ved Lyme-borreliose oftest er karakteristisk og i sig selv indikativt for diagnosen. Hverken ELISA eller kombinationen ELISA/Western blot er egnet til screening, dvs. undersøgelse af patienter uden kliniske tegn på borreliose. Derfor bør der kun udføres en serologisk test ved begrundet klinisk mistanke om en Borrelia-infektion. Omvendt er forekomst af Borrelia-antistoffer i blodet aldrig i sig selv et bevis på en igangværende infektion, og fundet skal altid tolkes sammen med de aktuelle symptomer og kliniske fund.

Anerkendte Borrelia-forskere er enige om, at der kun i den tidlige sygdomsfase forekommer falsk negative svar. Patienter med en langvarig (over tre måneder varende) aktiv, systemisk og behandlingskrævende Borrelia-infektion vil have påviselige Borrelia-immunglobulin G (IgG)-antistoffer i blodet. Gælder det kronisk neuroborreliose, er påvisning af intratekal Borrelia-specifik IgG-syntese med samtidig kolonistimulerende faktor-inflammation obligat. Fundet har i sig selv en meget høj diagnostisk prædiktiv værdi og muliggør en sikker og specifik diagnostik [4, 5, 6, 12].

Den første serodiagnostik for Lyme-borreliose herhjemme blev etableret af en af forfatterne til klaringsrapporten på SSI i 1985. Denne blev senere optimeret med en andengenerations ELISA baseret på et oprenset immundominant Borrelia-antigen [12, 13]. Testen blev nogle år senere kommercielt tilgængelig fra det danske firma DAKO. Denne potentielle interessekonflikt blev ikke oplyst i klaringsrapporten i 2006. Der var ikke tale om en bevidst udeladelse. Det var en fejl, som siden er beklaget og korrigeret. Den manglende oplysning rokker dog ikke ved det faktum, at der i klaringsrapporten, modsat påstandene i artikelserien i Information, udtrykkeligt ingen præferencer er angivet blandt de talrige forskellige kommercielle kits, som i dag findes på markedet.

Klaringsrapporten »Lyme Borreliose: Klinik, diagnostik og behandling« fra 2006 [1] er i henhold til ovenstående uændret gældende. Samme budskabet fremgår af en ny erklæring på SSI's hjemmeside fra den 6. maj 2010 (http://www.ssi.dk/sw162.asp) som svar på den tvivl, artiklerne i Information har rejst. SSI's teststrategi følger uændret anbefalingerne i klaringsrapporten.

Der er i litteraturen på nuværende tidspunkt ingen nye videnskabelige fund, som berettiger ændringer i klaringsrapportens anbefalinger. Nye resultater af betydning for diagnostik og behandling vil indgå i en fremtidig revision af klaringsrapporten.

Dette indlæg har været forelagt og er godkendt af bestyrelserne i Dansk Selskab for Infektionsmedicin, Dansk Neurologisk Selskab og Dansk Selskab for Klinisk Mikrobiologi.

1. Lyme Borreliose, Klinik, diagnostik og behandling. Klaringsrapport 2006. www.ugeskriftet.dk/portal/page/portal/LAEGERDK/UGESKRIFT_FOR_LAEGER/KLI… OEJER/KLARINGSRAPPORTER/Borrelia%20klaringsrapport_vers1c.pdf (maj 2010).
2. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED et al. IDSA guidelines. The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis and babesios: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006;43:1089-134.
3. Läkemedelsbehandling av borreliainfektion - bakgrundsdokumentation. Information från Läkemedelverket 4:2009.
4. Halperin JJ. Practice parameter: treatment of nervous system Lyme disease (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology 2007;69:91-102.
5. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie; 4. überarbeitete Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2008:654 ff.
6. Stanek G, Fingerle V, Hunfeld KP et al. Lyme borreliosis: Clinical case definitions for diagnosis and management in Europe (EUCALB report) Clinical Microbiology and Infection (epub ahead of print feb. 2 2010).
7. Klempner MS, Hu LT, Evans J et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. New Eng J Med 2001;345:85-92.
8. Feder HM, Johanson BJ, O'Connell S et al. A critical appraisal of "chronic Lyme disease" New Eng J Med 2007;357:1422-30.
9. Halperin J.J. Prolonged Lyme disease treatment - enough is enough. Neurology 2008;70:986-7.
10. Baker PJ. Perspectives on "chronic Lyme disease". Am J Med 2008;121:562-4.
11. Weinstein A. Laboratory testing for Lyme disease: time for a change? Clin Infect Dis 2008;47:196-7.
12. Hansen K, Lebech AM. Lyme neuroborreliosis: a new sensitive diagnostic assay for intrathecal synthesis of Borrelia burgdorferi specific immunoglobulin G, A, and M. Ann Neurol 1991;30:197-205.
13. Hansen K, Hindersson P, Pedersen NS. Measurement of antibodies to the Borrelia burgdorferi flagellum improves serodiagnosis in Lyme disease. J Clin Microbiol 1988;26:338-46.