Biologiske lægemidler til behandling af immuninflammatoriske sygdomme

I dette temanummer gøres læserne bekendt med det paradigmeskift, der er sket i de seneste ti år i behandlingen af kroniske immuninflammatoriske sygdomme. Sygdommene dækker en bred vifte af lidelser, som alle er kendetegnet ved, at den inflammatoriske proces, der udbedrer skader efter fysisk-kemisk og mikrobielt påførte traumer, ikke som normalt klinger af. Af ukendte årsager fortsætter processen med rekruttering og aktivering af betændelsesceller samt involvering af innocent bystanders, hvilket resulterer i organdysfunktion og vævsødelæggelse.

Hovedparten af de immuninflammatoriske sygdomme er traditionelt blevet behandlet med glukokortikoider og/eller cytostatiske/cytotoksiske medikamenter med virkninger på en række celletyper og med tilhørende brede bivirkningsprofiler. Med fremkomsten af biologiske lægemidler, dvs. modificerede (glyko)peptider fra levende organismer, som modulerer selektive biologiske processer, er behandlingen af mange af disse sygdomme nu mere fokuseret på de patologiske processer.

Der er imidlertid en række uafklarede spørgsmål, idet ingen af de nuværende biologiske lægemidler synes at være ideelle, blandt andet på grund af immunogenicitet (mange af proteinerne gives som inokulationer ved en vaccination) og induktion af andre potentielle immunologiske dysfunktioner med risiko for reaktivering af latente infektioner. Sikkerhedsprofilen på langt sigt er for denne gruppe af biologiske lægemidler i det hele taget ubelyst. Her tænkes ikke alene på øget infektionstilbøjelighed og immunogenicitet med risiko for forsinkede hypersensitivitetsreaktioner, men også på risikoen for udvikling af maligne tumorer [1, 2]. Det er også uafklaret, hvorledes man bedst håndterer det faktum, at en relativt stor gruppe patienter allerede fra terapistart ikke responderer på biologiske lægemidler, som ellers er fundet aktive i kohortestudier. Samtidig er der stor mangel på sammenlignende undersøgelser af de biologiske lægemidler. Næsten alle kliniske undersøgelser udføres med standardbehandlede patienter som kontrolgrupper, ikke som head to head-analyser mellem to eller flere biofarmaka, der har effekt på den samme lidelse. Nu og da har konkurrerende biofarmaka endog identisk angrebspunkt, f.eks. hæmmere af tumornekrosefaktor (TNF)-α , men selv da mangler der sammenlignende undersøgelser.

Aktuelle behandlingsregimener er fastlagt ud fra kohorteanalyser, hvori man vanskeligt kan klarlægge evt. fordele ved individualiserede terapier. Dette er irrationelt alene ud fra en økonomisk betragtning, idet omkostningerne nødvendiggør, at disse terapier evalueres i relation til både den enkelte patients sygdomsforløb og samfundets gevinst ved brugen af disse kostbare biologiske lægemidler.

Hidtil har der ved en række immuninflammatoriske sygdomme været stor interesse for hæmning af det proinflammatoriske cytokin TNF-α, men en lang række andre antistoffer/receptorblokkere er på vej. Det er håbet, at flere af fremtidens præparater kan blive enklere at administrere, og at øget konkurrence producenterne imellem kan billiggøre disse terapiformer, f.eks. i form af udvikling af biosimilar drugs.

Den fremtidige forskning bør ikke forbeholdes industriens indsats for at optimere behandlingsregimener eller frembringe nye præparater med bedre sikkerhedsprofil. Det offentlige bør i mindst lige så høj grad afsætte resurser til at afdække de komplicerede molekylærbiologiske processer ved disse hyppige, ofte kroniske og derfor samfundsbelastende sygdomme. Bestræbelserne bør bl.a. centreres om at identificere markører, så man bedre end i dag kan forudsige de biologiske lægemidlers effekter og omsætning in vivo [3]. Der bør, som anført, fokuseres på evt. fordele ved individualiseret medicin, dvs. behandlingsregimener, som er skræddersyet til den enkelte patient. Dette kan forhåbentlig opnås ved farmakogenetisk profilering af patienter samt ved monitorering af inter- og endog intraindividuelle forskelle i de enkelte lægemidlers biotilgængelighed, farmakokinetik og farmakodynamik (personalized medicine). Vigtigheden af en sådan indsats vil hurtigt kunne afspejle sig i sygdomsforløbet hos den enkelte patient og i sygehusenes budgetter.

Korrespondance: Ole Haagen Nielsen, Gastroenheden, Medicinsk Sektion, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: ohn@dadlnet.dk

Interessekonflikter: Ole Haagen Nielsen er principal investigator for Chemocentryx Inc., USA; Klaus Bendtzen er medejer af Biomonitor A/S, Symbion Forskerpark, København.