Da Trediveårskrigen brød ud i 1625, kastede han sig ind i krigen som leder for de protestantiske regenter imod den tyske kejser og katolikkerne. Han deltog selv aktivt, og i slaget ved Lutter am Barenberg i 1626, da han var 49 år gammel, kom han voldsomt til skade, da han red over en spinkel plankebro, der brød sammen under vægten, så hest og rytter styrtede ned i et syv meter dybt hul. Herved pådrog han sig formentlig et lettere kraniebrud, som han dog ikke gav sig tid til at lade hele.
Ikke længe efter ulykken har øjenvidner fortalt, at kongen virkede stærkt svækket, og at han stammede og havde langsomme bevægelser. Ikke alene fik kongen ikke den hvile, som er afgørende efter et hovedtraume. Ulykken fik ham heller ikke til at drikke mindre.
Slaget endte i et ydmygende nederlag og førte til, at kejserens og katolikkernes hære i 1627 besatte Jylland.
I 1644, blot fire år før sin død, deltog den nu 66-årige konge i søslaget ved Kolberger Heide nord for Femern. Som leder af flåden befandt han sig om bord på sit flagskib »Trefoldigheden«. Mens han i røg og damp stod ved højen mast, blev han ramt af sprængstykker eller træsplinter og faldt blødende om på dækket. Han kom dog på benene og gav befaling til, at kampen skulle fortsætte.
Kongen havde fået 10-12 sår i hovedet. Skibslægen fjernede adskillige træsplinter og sprængfragmenter fra hans ansigt, og det højre øje var så beskadiget, at han mistede synet på det.
Under psykisk pres
Kongen slap aldrig af med smerterne, og efter det nye hovedtraume led kongen både af en overvældende træthed og søvnbesvær samt nedsat hørelse.
Sidst på året i 1644 skrev han til hofchef Corfitz Ulfeldt og bad ham indkalde otte Doctores Medicinæ, som skulle gøre noget ved den følelse af træthed, der havde plaget siden slaget. De otte læger mødte frem og fandt ud af, at kongen skulle årelades og have afføringsmidler, klystere, urteafkog og pulvere til at indtage hhv. drysse i hovedbunden, og han skulle undgå sindsbevægelser, der kunne forrykke balancen mellem kroppens fire væsker: gul og sort galde, blod og slim. Desuden anbefalede lægerne allerunderdanigst majestæten en lidt mere mådeholdende livsførelse.
Selvom han udviste stort personligt mod, endte han også som taber i de evindelige krige med Sverige. Hans store ambitioner var blevet til røg og damp, og Danmark havde mistet de gamle landsdele Skåne, Halland og Blekinge, Gotland, Øsel plus dele af Norge. (Bornholm røg med i købet, men kom dog ret snart tilbage under den danske krone).
Man skal næppe undervurdere disse forsmædelige nederlags betydning for kongens psykiske velbefindende. Heller ikke privatlivet havde været harmonisk. Hans første kone var død i en ung alder, og hans næste hustru, adelsdatteren Kirsten Munk, havde ydmyget ham gennem sin alment kendte utroskab og forlod ham til sidst.
Dertil kom, at krigene sammen med de omfattende byggerier i København, Kristianstad og Kristiania (Oslo) havde efterladt riget så forgældet, at selv kongens krone måtte pantsættes.
I 1647 døde kongens ældste ægtefødte søn, Den Udvalgte Prins Christian – en umulius, som var udset til at arve tronen. Endnu et slag for den svækkede konge. Samme år kunne arvefjenden Sveriges ambassadør rapportere hjem til Stockholm, at danskekongen helst ville være alene, at han kunne finde på at iføre sig sin rustning og vandre hvileløst rundt, gnaven og utilnærmelig og »hengiver sig meget til drik for at fordrive og lette sorgen«.
Muligvis var kongen ikke så ked af, at den uduelige tronfølger var død. Måske har det snarere naget ham, at tronfølgespørgsmålet nu var helt åbent, og at det derfor var rigsråderne, der skulle udpege hans efterfølger.
Oven i al den elendighed klagede Christian nu også over mavesmerter. Han drak fortsat – men ikke mere, end at han kunne passe de løbende sager. Der var jo heller ikke andre til at gøre det.
De sidste dage
Sin sidste jul tilbragte han ensom på Frederiksborg Slot i Nordsjælland, hvor han var blevet født 71 år tidligere. Men han ville til København for at dø. Den 10. februar ankom kongens sjælesørger, præsten Laurids Jacobsen Hindsholm, samt lægerne Ole Worm og Otto Sperling fra hovedstaden. Om morgenen den 21. februar blev kongen båret ned i slotsgården for at blive transporteret til København. På grund af snefald foregik rejsen i en slæde trukket af fire heste. Så meget hastede det, at den ene hest ved ankomsten til Rosenborg Slot i København styrtede død om.
Kongens sidste timer i Rosenborgs »vinterstue« er beskrevet dels af præsten Hr. Laurids, dels af lægen Otto Sperling. Den 26. februar ved tretiden om eftermiddagen følte kongen sig urolig, og mens de tilstedeværende i det lille værelse knælede i bøn, greb kongen præstens hånd: »Her ligger jeg, Guds fange«, sagde han og tilføjede: »Nu gælder det«. Præsten sagde trøstende ord, og man sang kongens yndlingssalme, »Min Sjæl nu love Herren«.
Der gik dog endnu et par dage. Den 28. februar var kongens puls »svag«, men han forlangte at komme op. Ole Worm og en kammertjener hjalp ham på benene, og Sperling fortæller, at han stod fast oprejst uden at vakle, mens man fik ham iført en natskjorte. Derefter satte kongen sig på sengekanten, greb doktor Sperlings hånd og så ham ind i ansigtet. Med svag stemme spurgte han lægen, som han kendte så godt:
»Oh, doctor, doctor, hvad hedder I?’ Jeg svarede: Otto Sperling, allernådigste konge’. Så foer han fort i sin tale (…) og sagde, Døden, døden!’«
Tavs blev kongen siddende en halv times tids på sengekanten og bad så om at blive hjulpet ned at ligge igen. Ved femtiden om eftermiddagen den 28. februar døde Christian den 4.
Ud fra de tilstedeværende lægers symptombeskrivelser har flere – heriblandt medicinhistorikeren (og lægen) Egil Snorrason (1915-1996) – skønnet, at dødsårsagen formentlig var kræft i spiserør eller mavesæk. En diagnose, retsmedicineren Jørgen Lange Thomsen har tilsluttet sig, og som harmonerer med et voldsomt alkoholforbrug. Både Snorrason og Thomsen afviste skrumpelever som dødsårsag.
