De mirakuløse (og dyre) biologiske behandlinger

Kvinden kunne pludselig læse en roman igen. Det kunne hun ikke, da hun var rigtig syg. Hun var akademiker, og uden bøger var hun ved at opgive sit arbejdsliv.

Man skulle ellers tro, at skønlitteratur i en blød sofa var noget af det, mennesker med astma netop godt kunne. Men de er ofte kognitivt påvirkede af deres astma, forklarer overlæge Celeste Porsbjerg, som er professor i svær astma på Lungemedicinsk Afdeling på Bispebjerg Hospital og ansvarlig for Svær Astma Ambulatoriet.

Hun har beskæftiget sig med astma i de 30 år, hun har været læge. Hun er Danmarks første professor i svær astma og har i årevis kæmpet for patienterne og set en rivende udvikling i biologiske lægemidler, der er livsforandrende for de mennesker, der får dem.

Det er den udvikling, Celeste Porsbjerg har sagt ja til at fortælle om til Ugeskrift for Læger. Fra at patienter med svær astma var svære at hjælpe, er det i dag de behandlingsforløb, som gør størst indtryk og giver den bedste følelse for den erfarne læge.

ca. 300.000 danskere lider af astma. 10.000 af dem af svær astma. Og 1.200 er i behandling med biologiske lægemidler.

Celeste Porsbjerg fortæller med synlig overraskelse historien om kvinden, der pludselig kunne læse skønlitteratur igen. Det kom også bag på hende. Hun husker også en patient, der ellers havde vænnet sig til at have det dårligt og var på vej på pension. Men efter biologisk behandling skulle hun pludselig tænke over, hvad hun gerne ville med sit liv. Hun havde endda været ude at spise frokost med en veninde, imens det var tåget. Noget, hun før ville have fået det rigtig dårligt af.

Det var også muligt at være til selskaber igen og sidde tæt med gæster rundt om et bord.

Eksemplerne vælter ud af Celeste Porsbjerg. Hun skal ikke lede længe i hukommelsen. Patienterne beskriver biologisk behandling som et mirakel, deres liv er forandret. »I har reddet vores liv«, siger de.

»Jeg er så heldig at sidde her og modtage alt det. Det er ikke mig, der har udviklet de biologiske behandlinger, men patienterne takker mig. Det er fascinerende som læge at se. Vi følger dem over lang tid. Mennesker, der bygger sig op. En mand på 70 år sagde til mig forleden: Jeg bliver yngre og yngre år for år«, siger Celeste Porsbjerg, og glæden stråler ud af øjnene.

»De kan igen gøre helt almindelige ting, uden deres luftveje siger BANG«, siger Celeste Porsbjerg og former en eksplosion foran brystkassen med hænderne.

Rammer meget specifikke immunsignalveje

Biologiske behandlinger – monoklonale antistoffer – dæmper målrettet specifikke immunologiske signalveje. De har vist sig at være særdeles effektive i behandlingen af svær astma. Fordelen ved astma er, at lægerne ved ret præcist, hvilke immunologiske signalveje der overreagerer, og dermed kan de målrette behandlingen bedre til den enkelte patient, end tilfældet er inden for andre sygdomsområder, hvor man anvender biologiske behandlinger.

»I den kliniske hverdag har vi desuden nogle gode biomarkører for, hvilke dele af immunforsvaret der er overaktivt. Vi behøver ikke nødvendigvis lave avanceret udredning for at kunne karakterisere patienterne; ofte kan blodprøver og biomarkører i udåndingsluften give en tilstrækkelig karakteristik af patientens astma til at vejlede vores valg af behandling«.

De biologiske behandlinger rammer den enkelte signalvej frem for at dæmpe mange ting i immunforsvaret med steroid.

»Biologisk behandling lukker af for en enkelt signalvej. Det kan f.eks. være IgE, som er det proteinmolekyle, vi har for meget af, når vi har allergi. Det betyder, at vi kan give meget mere effekt uden bivirkninger«.

Hvis patienter med meget svær astma får fast behandling med prednisolon, kommer sygdommen i ro. Men de får så også knogleskørhed, diabetes og en masse andet, fordi de får for meget steroid, påpeger Celeste Porsbjerg.

Dyre behandlinger

Den nye bølge af de biologiske behandlinger, anti-IL5-præparaterne, kom i 2016, og senere kom anti-IL4 og anti-TSLP. Så lægerne ved ikke, om behandlingen er livslang. Men det er et vigtigt spørgsmål, fordi der er tale om dyre behandlinger, siger Celeste Porsbjerg.

Biologisk behandling koster ca. 100.000 kroner om året, nogle gange mere, pr. patient.

Hun har sammen med kolleger lavet et stort studie kaldet OPTIMAL. Det er et landsdækkende randomiseret lodtrækningsforsøg, hvor de har undersøgt, om man kan forlænge intervallerne mellem injektionerne hos de patienter, der har fået det godt og haft ro i sygdommen i et år.

»Folk, der får biologisk behandling, har typisk været rigtig syge inden. Tanken om at stoppe er ikke god. Og det er heller ikke som kliniker nemt at stå på mål for. De har fået deres liv tilbage. Derfor skulle vi finde en løsning. Hvis vi alle sammen bare prøver os frem, får vi ikke nogen læring af det. Vi får ikke lavet en model«.

Studiet blev ledet af læge og ph.d.-studerende Marianne Søndergaard fra Celeste Porsbjergs forskningsteam på Bispebjerg Hospital. I studiet kunne lægerne se, at der er en væsentlig gruppe blandt de velkontrollerede, op imod 80%, som godt kunne have længere intervaller mellem injektionerne.

»Det taler for at udvikle behandlingsmodeller, f.eks. med fase med induktionsterapi, hvor man først giver kraftig behandling og derefter mindre, for at få ro på, og så kan vi afhængig af den enkelte patient se, hvor langt vi kan trappe ned«.

Prisen er ellers noget, der ofte skaber diskussioner. Det gør, at folk får begrænset adgang til behandlinger.

Det er en svær diskussion, siger Celeste Porsbjerg.

»Heldigvis er der ikke så mange, der dør af astma som af andre kroniske lungesygdomme. Omvendt er den gængse patient med svær astma er mellem 40 og 60 år, har typisk fuldtidsjob og familie. Når de bliver så syge af deres astma, så har det helt klar en stor indvirkning på ikke bare deres liv, men på deres omgivelser og det, de kan bidrage med«.

Der mangler regnestykker på, hvor meget det rent faktisk vil betyde samfundsmæssigt at få dem tilbage til at kunne det samme igen med et arbejde og et normalt aktivt liv.

»Det er noget af det, vi i øjeblikket forsker i, og vi håber, at den viden vil give nogle stærke argumenter for at prioritere disse behandlinger«.

Det positive er, at prisen får lægerne til at gøre sig ekstra umage, siger professoren.

»Vi skal være sikre på, at det, vi gør, virker. Vi kan ikke bare lige prøve det af i et år. Vi ser det samme inden for astmaområdet, som man også så inden for reumatologien. Da de fik de biologiske behandlinger, blev specialet fagligt styrket. Vi skal kigge på alle de andre ting først, om vi kan gøre noget bedre, finde alternativer, behandle komorbiditeter. Det er ikke, fordi vi ikke tidligere har undersøgt det, men det er en god måde at få lavet et serviceeftersyn af sit kliniske virke«.

Under radaren

Imens biologisk behandling virker godt for dem, der får den, er der andre, der ikke får den hjælp, de har brug for. De flyver under radaren.

Danske opgørelser viser, at ud af dem med svær astma, der ses hos egen læge, er der en tredjedel, der ikke har set en speciallæge inden for det seneste år. Selvom de er syge.

»Der er et mørketal. Når man ved, hvor hårdt de patienter er ramt, er det ikke fair«.

1.200 i biologisk behandling er ikke mange ud af de 10.000, lyder fra Celeste Porsbjerg.

»Vi kan prøve at lade, som om de ikke er der, men det er heller ikke rimeligt. Det næste er, om vi kan forebygge og finde folk tidligere«.

Ville I gerne se flere?

»Vi har lange ventetider, især i Svær Astma Ambulatoriet. Vi vil bygge bro til primærsektoren, for vi skal arbejde ud fra samme principper. Nogle gange bliver folk henvist, hvor det ikke var nødvendigt. Vi skubber patienterne rundt. Vi skal finde bedre modeller, så vi sammen sørger for de rigtige rammer«.

Celeste Porsbjerg mener, at man i nogle tilfælde bør skride til hurtigere behandling med de biologiske lægemidler. Forskning viser, at jo længere tid der går, før patienterne kommer i biologisk behandling, jo mindre er chancen for at opleve komplet respons.

Biologisk behandling ville potentielt kunne komme flere mennesker til gavn. Og det ville også hjælpe dem, der har mildere astma, siger Celeste Porsbjerg.

»Jo hurtigere du kommer i behandling, jo højere er chancen for, at det går i ro. Dermed er chancen for at blive trappet ud større«.

Når patienterne er syge og ikke kan bevæge sig, er der også en risiko for hjertesygdomme, påpeger hun.

»Svær astma er forbundet med hjerte-kar-sygdomme, demens og hjerneblødning. Vi tænker bare ikke over det. For den person, lægen møder som 45-årig, ses ikke i sammenhæng med en på 75 år, der har fået stroke. Men vi skal se det i et livsperspektiv, og hvad det betyder at leve uden at være fysisk aktiv. Det er svært at være sund og i god form med svær astma«.

Mange af dem, der kommer i biologisk behandling, kommer i en positiv spiral. De har været i en ond spiral, får den ene forværring efter den anden, de tager på, bevæger sig ikke.

»Nu får de luft, de begynder at tro på sig selv, de løber op ad trapperne«.

Når man kan så meget i dag, må det være markant anderledes at arbejde med astma i dag end før biologisk behandling – var det mere dystert?

»Astma har altid været mirakuløst at arbejde med. Når patienter med mild astma får helt almindelig standardinhalationsbehandling i rette tid, kan langt de fleste få det godt. Specifikt for dem med svær astma er det rigtigt, at for ti år siden var der ikke meget, vi kunne gøre, andet end tablet med immunhæmmende behandling. De endte med at blive meget syge, leve kortere, få svære bivirkninger. Hvis jeg satte en patient med svær astma foran dig i dag, ville du ikke kunne se det på ham eller hende. Det er fantastisk«.

En overset gruppe

Imens der har været en rivende udvikling på astmaområdet, har det stået tilsvarende stille i mange år for patienter med KOL i forhold til udvikling af nye lægemidler.

Det mener Asger Sverrild, klinisk forskningslektor og afdelingslæge på Bispebjerg Hospital. Han har brugt de seneste ti år på at forske i virkningen af biologiske lægemidler til patienter med obstruktiv lungesygdom, og behandler til dagligt patienter med både svær astma og KOL.

»Mennesker med KOL er en patientgruppe, der har sværere ved at fylde og råbe op. Sammenlignet med patienter med astma er de sjældnere erhvervsaktive, de er mere præget af deres sygdom og kommer sjældnere ud blandt folk«.

»Der er en høj grad af social ulighed i antallet af nye tilfælde af KOL, og sygdommen bidrager også væsentligt til ulighed i sundhed, hvor patienterne med den korteste uddannelse hurtigere mister deres arbejde og dør tidligere«, siger Asger Sverrild.

»Der er også en høj grad af stigmatisering forbundet med KOL taget i betragtning, at mange sygdomme er resultatet af patienternes valg og livsstil gennem mange år. Mange mener, at det er patienternes egen skyld. Patienterne har adopteret den stigmatisering og føler en stor grad af skyld for, at de er endt, hvor de er«.

Det er heller ikke lige så nemt at sælge til større politiske indsatser, hvor man kaster patientrettigheder eller forskningsmidler efter det, lyder det.

»Og det er lidt påfaldende, for KOL er enkeltårsag til allerflest dødsfald i Danmark. Det er også den enkeltdiagnose, der fører til flest akutte indlæggelser på sygehusene. Femårsdødelighed i forbindelse med første indlæggelse er 50%. Fra kvalitetsdatabasen ved vi, at det er knap 17%, som er døde efter en måned efter akut indlæggelse med KOL«.

De ting, du remser op, er vel argument for netop at forske og udvikle lægemidler?

»Ja, og det kommer nok af, at der fortsat mangler meget viden om, hvad der præcis sker i lungerne hos vores patienter med KOL. Vi har ikke haft samme fokus på KOL som på astma til at forstå immunologisk, hvad der sker, når patienten f.eks. har en forværring af sygdommen«.

Hvis man ikke kender signalvejene og ikke ved, hvilken inflammation der præger patienten, kan man heller ikke målrette en bestemt behandling, der blokerer en del af signalvejen, forklarer Asger Sverrild.

Snart på hylderne

KOL er dog begyndt at profitere af den udvikling, der har været på astmaområdet. Der er et stort overlap blandt nogle patienter med astma og KOL, hvor nogle af de samme signalveje og biomarkører er opreguleret. Flere firmaer har startet kliniske forsøg, hvor de tester medicin, som er godkendt til patienter med astma, på patienter med KOL, siger Asger Sverrild.

»Indtil videre har et præparat vist positive resultater i begge fase III-forsøg ved at reducere antallet af forværringer, og dermed er vejen banet for forventet godkendelse på amerikansk og europæisk plan og en godkendelse hos Medicinrådet. Om ganske få år vil det være på hylderne til danske patienter med KOL«, forudser han. 

Det er dog en mindre gruppe af patienterne, der vil få god effekt af det kommende lægemiddel i første omgang.

Der skal være bestemte biomarkører til stede i blod og udåndingsluft for, at patienten opnår den største effekt af lægemidlet.

»Men det er trods alt det første nye lægemiddel i mange år, som ser ud til at nå frem til patienterne. Og mange flere biologiske lægemidler til KOL er i afprøvning, så jeg forventer, vi står i en hel anden positiv situation om bare fem år«, siger Asger Sverrild.

I mindst 50% af tilfældene hos patienter med KOL kommer forværringen i forbindelse med en luftvejsinfektion.

Det kan være en helt banal infektion, som trigger et uhensigtsmæssigt respons i immunforsvaret. Når luftveje bliver ramt af eksempelvis virus, er det afgørende, at man er i stand til at bekæmpe virus, og at immunresponset ikke er for stærkt og overdrevet, forklarer Asger Sverrild.

»De nye præparater på vej blokerer bestemte signalveje, som er knyttet til overaktivering af immunsystemet og reducerer således antallet af forværringer, hvor prednisolon er nødvendigt«.

Et biologisk lægemiddel sætter altså en kæp i hjulet på en proces og skærer toppen af det immunrespons, som kroppen sætter i gang.

Det er nogle specifikke patienter, og Medicinrådet skal først godkende. Er det realistisk, at det vil rykke noget?

»Ja. For de patienter, der har biomarkørerne og lever op til kriterierne, vil medicinen kunne gøre en forskel. Vi ved dog endnu ikke, hvor stor en del af KOL-patienterne, der faktisk er kandidater til behandlingen«.

Skraber i overfladen

En ekstra facet ved KOL er, at patienterne sammenlignet med astma gennemsnitlig er ældre, de har røget mere og har dermed også en række andre komorbiditeter, som kan giver anledning til mange af de samme symptomer som selve sygdommen.

»Åndenød og opblussen i symptomer kan også skyldes eksempelvis kronisk kolonisering med bakterier i lungerne, hjertesygdom eller angsten for ikke at kunne få luft, for blot at nævne nogle. Det er det arbejde, der ligger hos os som læger og sygeplejersker, når vi skal finde den rigtige patient til den rigtige behandling, før vi tyr til et lægemiddel, der koster mange penge«.

Asger Sverrild har aktuelt to store projekter i gang. Et klassisk lodtrækningsstudie med biologisk lægemiddel til KOL, hvor lægerne kikkertundersøger patienterne før og efter behandling.

»Vi forsøger at forstå inflammatorisk, hvad der sker i lungerne, når man har KOL. Vi kigger ned i, hvad der sker, når man eksempelvis møder en virusinfektion. Vi tager celler fra patienten, dyrker dem og tilsætter derefter virus. Så kan vi måle, hvad der immunologisk sker efterfølgende«.

De undersøger lige nu et biologisk lægemiddel, der ligger endnu højere i inflammationskaskaden, og som kan forventes at have effekt på en bredere gruppe af patienter.

»Vi er kun lige begyndt at skrabe i overfladen i behandlingen af KOL, og der er mange studier i pipelinen, som undersøger det«.

Det er firmaerne selv, der kigger på den kliniske effekt af præparaterne, mens Asger Sverrilds forskning er fokuseret på immunologien.

»Det er helt essentielt, at vi får en bedre forståelse af, hvad der sker i lungerne hos patienter med KOL, når de oplever en forværring, så vi bedre kan målrette behandlingen«.

Det andet studie er et kohortestudie blandt samtlige indlagte patienter gennem et år på Bispebjerg med KOL i forværring.

»Vi laver immunologisk profilering af dem, så vi kan kombinere luftvejsimmunologien og samtidig undersøge, hvad der udløste deres forværring – var det virus, en bakterie eller en helt anden trigger. Det sker, for at vi bedre fremadrettet kan identificere de patienter, der sandsynligvis vil have mest gavn af et biologisk lægemiddel«.

Pointen er, at hvis lægerne skal have succes med at behandle med biologiske lægemidler, skal de være sikre på, at det er den mekanisme, der driver sygdommen.

»Der er en stor opgave foran os med at få gravet ned i detaljerne omkring, hvordan grupper af patienternes immunforsvar hænger sammen med typer af forværring«.

Asger Sverrilds påstand er, at nogle patienter med KOL er mere følsomme over for virusinfektioner og reagerer mere uhensigtsmæssigt end andre, men præcist hvad der gør udfaldet, ved vi ikke.

»KOL er et paraplybegreb for patienter med irreversibel obstruktiv nedsat lungefunktion, men der stopper ligheden også. Det er en heterogen gruppe. Vi skal finde de rigtige patienter til den rigtige behandling. Det gælder alle sygdomme, men det er ekstra vigtigt i sundhedsvæsenet i en tid, hvor vi skal fokusere på at gøre ting, der virker«.

Det er en patientgruppe, man tidligere har gjort meget for at holde ude af hospitalernes ambulatorier, blandt andet fordi der ingen behandlingstilbud har været.

»Nu står vi i en situation, hvor almen praksis også skal lære, at vi ikke nødvendigvis skal finde os i at have en i øvrigt velfungerende KOL-patient med to forværringer om året. Det er prognostisk rigtig kedeligt at have en forværring, fordi dødeligheden er høj, men lige nu behandler man dem bare med prednisolon og antibiotika i praksis, for det er langt hen ad vejen det tilbud, vi har til patienterne. Nu ser vi ind i, at en vis gruppe skal vurderes med henblik på biologisk behandling. Det er spændende, men kan også blive en kapacitetsudfordring«, erkender Asger Sverrild.