Hvilke molekylærbiologiske mekanismer ligger bag, når badevægten går i rødt? Det er en af de gåder, to danske forskere forsøger at løse – den ene har fokus på fedtcellerne, den anden på hjernens rolle.
Mens nogle forskere er optaget af fjerne galakser, fremmede planeter og verdensrummets ufattelige uendelighed, er andre på mission blandt kroppens mindste bestanddele for at kortlægge et lige så gådefuldt univers: de molekylærbiologiske mekanismer bag overvægt.
Professor Susanne Mandrup, der står i spidsen for Mandrup Group på SDU i Odense, og lektor Tune Hannes Pers fra Pers Group i Mærsk Tårnet i København tilhører begge den sidstnævnte kategori. Susanne Mandrup har stillet skarpt på fedtcellerne, adipocytterne, mens Tune H. Pers har al sin opmærksomhed rettet mod neuronerne i hjernen.
Men hvor meget kan cellerne i en mikroskopisk luns fedt fra lår eller mave fortælle om sundhedstilstanden hos det menneske, som har leveret en biopsi til forskerne?
Og hvor meget kan celler fra en musehjerne på størrelse med en ært fortælle om menneskers overvægt?
En hel del faktisk. Og begge væv spiller en nøglerolle for udviklingen af overvægt og fedme, men på hver sin måde, forklarer Susanne Mandrup:
»Hjernen styrer, om vi får overvægt, mens fedtcellerne styrer, hvordan og hvor fedt oplagres – og dermed hvor sundt eller usundt fedtvævet er«.
De anvender begge den nyeste gensekventeringsteknologi, enkeltcellesekventering, for at knække koden til de molekylærbiologiske mekanismer, som får mennesker til at svulme i et omfang, som i nogle tilfælde truer liv og helbred.
Med enkeltcellesekventering er det muligt ud fra en vævsprøve fra levende organismer at kortlægge, hvilke typer af celler der er i vævet, og hvilke gener de udtrykker. Og med flere prøver over tid kan en udvikling følges. Dermed er det muligt at pege på, hvilke celler og gener der er afgørende for en bestemt biologisk proces.
Håbet er at bidrage til at løse nogle af overvægtens gåder: hvordan overvægt opstår, og hvorfor det er så vanskeligt at fastholde et vægttab.
Først fedtcellerne og reguleringen af dem, som bliver studeret intenst på Institut for Biokemi og Molekylærbiologi, Syddansk Universitet i Odense. Her møder vi professor Susanne Mandrup fra Forskningsenheden »Functional Genomics & Metabolism«.
Der er stigende evidens for, at ændringer i fedtcellernes funktion er den primære drivkraft bag sygdomsudvikling som type 2-diabetes, hjerte-kar-sygdomme, kræft og leversygdomme ved svær overvægt.
Når fedtceller ikke fungerer, som de skal, kan det medføre en kædereaktion med insulinresistens og forstyrrelser af kroppens omsætning af næringsstoffer, også kaldet metabolisk syndrom.
Derfor vil Susanne Mandrup gerne forstå, hvordan fedtceller bliver til, hvordan de fungerer, og hvorfor og hvordan de ændrer sig ved overvægt – og i øvrigt også ved vægttab. Og vejen til den forståelse går gennem genomet. Og gennem studier af musemodeller og vævsprøver fra mennesker.
Mange tusinde gener i DNA-molekylet styrer fedtcellernes udvikling og funktion og sørger for, at de oplagrer fedt og frigiver det livsvigtige brændstof, fedtsyrerne, til blodet.
»Vi undersøger, hvordan de enkelte gener bliver tændt og slukket under fedtcelleudviklingen, og hvad det er for proteiner, som regulerer den her tænd-sluk-mekanisme«, fortæller Susanne Mandrup.
Susanne Mandrup stiller en skål chokolade på bordet. Fedtforskeren er altså ikke fedtforskrækket. For uden – sundt – fedt på kroppen var vi ilde stedt, og fedtdepoter er gavnlige, når bare fedtcellerne er velfungerende.
Hun har været optaget af forskning i fedtceller siden et postdoc-ophold på Johns Hopkins University, Baltimore, USA i 1995-1996. Og hun har været primus motor i at opbygge et forskningsmiljø på SDU indenfor »Functional genomics« – altså forskning i, hvordan aflæsningen af genomet er reguleret, og hvad det betyder for cellernes udvikling og funktion.
I dag leder hun flere forskningscentre: ud over forskningsenheden »Functional Genomics & Metabolism« også Grundforskningscenteret ATLAS, Center for Functional Genomics and Tissue Plasticity, og ADIPOSIGN – Center for Adipocyte Signaling.
Flere forskningsresultater fra SDU-forskerne har vakt opmærksomhed. Bl.a. studier i det brune fedt, som omdanner energi til varme og regnes for mere sundt end det hvide fedt, der omdanner energi til fedtsyrer.
I et studie kortlagde forskerne som de første, hvordan genomet omprogrammeres, når humane hvide fedtceller ændres til i højere grad at forbrænde fedt ligesom de brune fedtceller i stedet for at lagre det. Og de identificerede en transkriptionsfaktor, KLF11, som er afgørende for omprogrammeringen.
Perspektivet er til at få øje på, hvis det også hos mennesker i virkelighedens verden er muligt at omdanne usundt fedt til sundt. Susanne Mandrup er dog skeptisk i forhold til, om en omprogrammering af cellerne er mulig i tilstrækkeligt omfang til at ændre metabolismen.
Lige nu bruger professoren en stor del af sin tid på det hvide fedtvæv og de molekylære mekanismer for regulering af fedtcellefunktion. Som noget nyt er hun også begyndt at undersøge, hvad placeringen af fedtvævet på kroppen betyder. At pærefacon er sundt, og æblefacon usundt, er velkendt, men Susanne Mandrup vil gerne et spadestik dybere.
Med 5,7 millioner kroner fra sygeforsikringen »danmark« skal hun undersøge de molekylære mekanismer i sundt og usundt fedtvæv sammen med adjunkt Søren F. Schmidt og i samarbejde med professor og leder af Oxford Biobank, Fredrik Karpe.
Fra biobanken, der rummer biopsier fra tusindvis af mennesker sammen med data om deres alder, køn og metaboliske karakteristika, får de biopsier af fedtvæv fra kvinder, fordi kvinder findes i flere faconer, mens mænd oftest har æblefacon.
»Jeg forventer, at vi kan gøre rede for, hvordan fedtcellerne er forskellige alt efter, hvor på kroppen de sidder, men også at vi kan sige noget om, hvorfor de er forskellige. Vi vil kigge på, hvilke andre typer af celler der ligger i nærheden af dem, og udvikle hypoteser om, hvordan de påvirker fedtcellerne«, siger hun.
Mere om det projekt, men først vil Susanne Mandrup gerne slå et slag for et mere nuanceret syn på fedtvævet.
»Mange giver udtryk for, at kroppens fedtdepoter er noget skidt – noget, vi bare skal af med. Men det er en misforståelse. Op igennem nullerne er det blevet klart, at et velfungerende fedtvæv er vigtigt for en sund krop. Og det ser ud til at relativt ,sund overvægt’ handler om, at fedtcellerne er villige til at tage fra og lagre det overskydende fedt, så det ikke hober sig op i muskler og lever«.
I det hele taget har hendes og andres forskning de seneste ti til femten år gjort op med tidligere tiders opfattelse af kropsfedt.
»Tidligere så man fedtvævets funktion som ren oplagring af energi, men forskningen har vist, at fedtvævet består af forskellige slags fedtceller i forskellige stadier fra stamceller til modne celler, små og store, og desuden flere typer af andre celler. Og fedtvævet er i dynamisk interaktion med resten af kroppen. Så selvom om energilagring er den primære opgave, har fedtvævet altså en langt mere kompleks funktion«.
Hvorfor fedtcellerne er forskellige, og hvad det betyder, ved forskerne endnu ikke. Men de er på sporet af, hvad forskelle i cellernes størrelse betyder.
»Det har vist sig, at de små fedtceller er mere insulinfølsomme end store fedtceller, som typisk er mere dysfunktionelle og ikke lige så villige til at oplagre mere fedt«, forklarer Susanne Mandrup.
I fedtceller produceres mere end 600 forskellige signal- og hormonstoffer, som sendes rundt i kroppen. Hormonerne påvirker appetitregulering, stofskifte og insulinfølsomhed. Fedtcellerne aflæser også en række signalstoffer.
»Den her fedtoplagringskapacitet er altså så vigtig for kroppen, at der hele tiden sendes besked rundt i kroppen om status på, hvad der sker i fedtcellerne«, forklarer Susanne Mandrup.
Når man ser det gullige glinsende fedt, som suges ud fra især mave, baller og lår på skønhedsklinikker landet over, kunne man ellers tro, at fedtvæv er en blævrende, ensartet masse af fedtceller, som vi snildt kan undvære.
Men der er altså tale om et stykke avanceret biologi med kommunikative evner – og fedtcellerne er faktisk i undertal i vævet. De fylder bare meget.
»Tidligere troede man, at fedtvæv bestod af op mod 50 pct. fedtceller – men det er måske kun 20 pct. Resten består af andre typer celler. Så der er forskellig funktionalitet af fedtvævet, som beror på, at fedtcellerne er forskellige, men også at sammensætningen af de andre celler er forskellig«.
Skiller man vævet ad og sorterer cellerne – og det er netop, hvad Susanne Mandrup gør – så finder man blandt andre endotelceller, som danner blodkar, desuden immunceller, herunder især makrofager, som spiller en rolle i betændelsesreaktioner, og desuden nerveceller.
Men hvilken rolle spiller de andre celler for fedtcellernes funktion? Det vil Susanne Mandrup gerne finde ud af. Og det skal projektet med det sunde og det usunde fedtvæv gerne afdække.
»Vi ved, at overvægtigt fedtvæv indeholder langt flere immunceller end fedtvæv hos slanke – især makrofager. Og vi ved, at makrofagerne udskiller nogle cytokiner, som påvirker det omkringliggende væv rigtig meget. Så måske findes der sammen med dysfunktionelle fedtceller nogle bestemte typer makrofager, som enten er årsag til, at fedtcellerne er dysfunktionelle eller findes i vævet, fordi fedtcellerne ikke fungerer så effektivt«, siger hun.
»Afhængigt af, hvor fedtvævet sidder på kroppen, har det også forskellige cellulære kompositioner, og fedtvævet reagerer forskelligt på hormoner som f.eks. insulin. Vi vil gerne undersøge, hvad de forskelle betyder for fedtcellernes funktion«.
Susanne Mandrups afsæt er, at nichen, det mikromiljø, hvor fedtcellernes stamceller befinder sig, afgør fedtcellernes funktion, herunder hvor gode de er til at oplagre fedt.
Derfor interesserer hun sig for selve kompositionen af fedtvævet.
»Vi vil gerne have en rumlig forståelse af fedtvævets sammensætning for at finde ud af, hvordan de forskellige celletyper påvirker fedtcellerne. Men vi ved ikke, hvor cellerne ligger i forhold til hinanden – i rumlig forstand. Det er vi ved at sætte teknikker op til at kunne kortlægge«.
Susanne Mandrup håber, at det lykkes at afdække udviklingen og funktionen af fedtceller så detaljeret, at det åbner muligheder for dels at gribe ind og forebygge, at sunde fedtceller forvandler sig til dysfunktionelle celler, dels at forvandle allerede usunde celler til sunde.
Fra Susanne Mandrup på Fyn tager vi turen til København og elevatoren op til ottende sal i Mærsk Tårnet, hvor vi møder lektor Tune H. Pers, som forsker i hjernens rolle i udvikling af overvægt og fedme.
Tune H. Pers er lektor og Lundbeckfonden-fellow ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research – i daglig tale: Metabolismecenteret ved Københavns Universitet.
Til forskel fra Susanne Mandrup kan han i mindre omfang arbejde med humane vævsprøver. Ingen giver frivilligt en biopsi af deres hjernevæv til forskning, så han må, indtil modeller med stamceller bliver bedre, anvende molekylære data fra musemodeller og koble dem med storskala genetiske data fra mennesker.
Tune H. Pers kredser om et brændende spørgsmål: Hvorfor forsvarer hjernen en given vægt – også selv om den er usund og høj?
»Jeg vil gerne finde ud af, hvordan vi kan forklare hjernen, at den i virkeligheden forsvarer en vægt, der ligger tyve kilo for højt. Tænk, hvis man kunne korrigere det, så kroppen selv kunne smide de overskydende kilo i stedet for, at mennesker med overvægt underkaster sig forskellige slankekure – og som regel uden et holdbart resultat«.
Han håber, at forskningen både kan generere nye forebyggende behandlinger og hjælpe til at afstigmatisere overvægt.
Tune H. Pers har, hvad han selv kalder for en »datadrevet tilgang« til forskningen i overvægt.
Oprindelig læste han datalogi og fik under studiet job på det daværende H:S Institut for Sygdomsforebyggelse hos professor Thorkild I. A. Sørensen, som dengang som nu forsker i overvægt. Her blev han sporet ind på feltet. Det var kort efter, at det menneskelige genom var kortlagt, og mulighederne i genteknologien trak i den unge forsker.
»Det tiltalte mig, at man kunne bruge det genetiske værktøj til på en lidt mere datadreven måde – agnostisk – at forstå, hvad det er for en biologi, der koder for, at vi har en given vægt«, siger han.
For at arbejde med genetik og fedme tog Tune H. Pers til USA i en forskerstilling hos børnelæge og genetiker Joel N. Hirshhorn på Boston Children’s Hospital, som er en del af Harvard Medical School og er helt i front med at identificere genvarianter, bl.a. i relation til fedme, og med at udvikle beregningsmetoder og etablere standarder indenfor genetiske associationsstudier.
At han kastede sig over studier af hjernen, har en meget simpel forklaring.
»Da jeg startede, var der forholdsvis få, der ud fra en human genetisk vinkel havde set på hjernens rolle i forhold til overvægt«.
»Jeg vil gerne finde ud af, hvordan vi kan forklare hjernen, at den i virkeligheden forsvarer en vægt, der ligger tyve kilo for højt«Tune Hannes Pers, lektor
I dag er Tune H. Pers lige så optaget af neuronerne, som Susanne Mandrup er af fedtcellerne.
Og det er der en grund til. Tune H. Pers har sammen med to kolleger fra Københavns Universitet været med til at vise, at udvikling af fedme styres fra hjernen.
Igennem en årrække havde forskere identificeret stadig flere genvarianter, som forbindes med fedme. Men ingen vidste, i hvilke dele af kroppen genvarianterne kom til udtryk.
Så forskerne var på bar bund i forhold til at lokalisere steder, hvor de kunne undersøge de basale biologiske mekanismer bag overvægt.
Derfor gik Tune H. Pers og de andre i gang med systematisk at finde ud af, hvor de 750 genvarianter, der var kendt på det tidspunkt, kom til udtryk.
De udviklede et program, hvor de analyserede data fra hundredvis af studier om genekspression, som forbindes med udvikling af fedme og overvægt. Og så så de på, om de genetiske varianter lå tæt på gener, specifikt udtrykt i et givent væv. Og det viste entydigt – og for mange overraskende – at hjernen er fedmens epicenter.
»De færreste havde forventet så klart et resultat. Blandt de omkring 200 vævstyper, vi kiggede på, var der ene og alene et signal i hjernevæv. Ingen andre steder«, fortæller Tune H. Pers.
»Det undrede os, for vi havde ventet i det mindste et signal i fedtvævet, fordi vi ved, at det spiller en rolle i komorbiditeten. Og fedtvævet sekrerer leptin, som påvirker appetitreguleringen ved at signalere til hypothalamus, hvor meget fedt der er i kroppen«.
Tune H. Pers forklarer, at både hypothalamus og baghjernen sidder i et område, der ikke er helt beskyttet af hjerne-blod-barrieren, som ellers dækker hele hjernen. Derfor kan neuronernes arme nå ud og opfange, hvad der sker i blodcellerne, så de hurtigt kan respondere på signaler.
Derfor fandt forskere ikke uventet aktivitet i hypothalamus og baghjernen.
»De to områder responderer først, når der sker noget i kroppen. Hypothalamus måler via cirkulerende hormoner, når man har spist, og baghjernen får via vagusnerven lynhurtigt input fra mave-tarm-systemet«, forklarer Tune H. Pers.
»Hypothalamus er spændende, for det er et område af hjernen, hvor en stor del af appetitregulering og energibalancen finder sted. Et af de centre, der gør, at man er ret vægtstabil over tid«.
Men det viste sig, at der også var aktivitet i andre områder af hjernen.
»Hvis vi ser på alle de genetiske varianter, associeret med fedme og ser på de data, vi har om, i hvilke dele af hjernen, de kommer til udtryk, så finder vi signalerne spredt ud over forskellige områder af hjernen«.
Og aktiviteten var særlig høj i hippocampus.
»Det er altså ikke kun ,first responders’ – hypothalamus og baghjernen – der spiller en rolle, men også andre områder såsom hippocampus, som man jo typisk forbinder med læring og hukommelse«, siger Tune H. Pers.
»Det er interessant, fordi det er et mere kognitivt område. Og vi kan se, at de gener, der er udtrykt i hippocampus i nogle bestemte celletyper, ligger meget tæt på de genetiske varianter, der er associeret med fedme«.
Opdagelsen af hjernen som epicenter for udvikling af overvægt blev præsenteret i det videnskabelige tidsskrift eLife i 2020 og vakte opsigt, for indtil da havde man regnet det for sandsynligt, at fedtvævet var det centrale sted at kigge efter genekspression forbundet med fedme.
Selvom flere og flere har overvægt, er det faktisk de mange mennesker med forholdsvis konstant vægt, der vækker Tune H. Pers nysgerrighed.
Hvis han kan finde ud af, hvad der forhindrer dem i at tage på, kan den opdagelse være nøglen til at forebygge overvægt og fedme.
»Når man tænker på, hvor meget vi spiser, er det ret bemærkelsesværdigt, at vi er så vægtstabile. Vi spiser forskellige fødevarer, vi har højtider, hvor vi spiser særligt meget, tidspunkter, hvor vi arbejder meget og sover lidt. Vi bliver syge og taber os, kvinder bliver gravide og tager på og alligevel finder de fleste tilbage til deres tidligere vægt. Kroppen er ekstremt god til at holde en given vægt«.
At så mange mennesker har en stabil vægt livet igennem, tyder på, at en grundliggende meget effektiv og fintfølende biologisk mekanisme går i udu, når mennesker lagrer mere fedt, end de har brug for.
Mekanismen er i øvrigt ikke et særligt menneskeligt træk. Den findes også andre steder i naturen. Og det bemærkelsesværdige er, at den kan tage højde for fremtidige udfordringer.
Bjørne spiser sig for eksempel tykke, før de går i vinterhi, og kan lige akkurat klare sig igennem vinteren. Et andet eksempel, som Tune H. Pers gerne refererer til, er den lille trækfugl Kobbersneppen, som bl.a. lever i Alaska og Sibirien.
I titusindvis af kobbersnepper lander forår og efterår på den jyske vestkyst og udnytter vadehavet som rasteplads under deres lange træk. Når den lille kobbersneppe haler en børsteorm op af sandbunden i vadehavet, er den styret af en appetitregulering, som tager højde for, at den snart skal på vingerne for at flyve til Vestafrika.
»Kobbersneppen er i stand til at spise og fylde sine fedtdepoter lige nøjagtig tilstrækkeligt til, at den kan klare det lange træk«, forklarer Tune H. Pers.
»Hos mennesker må hjernen også være forudseende, for opgaven er, at der skal være tilstrækkelig energi til, at vi kan overleve i morgen eller overleve sygdom et par uger, hvor vi ikke spiser«.
Der er altså tale om noget mere avanceret end at neuronerne »bare« får besked om, at maven er fuld, og fedtdepoterne bugner. Og det er formentligt forklaringen på, at et område som hippocampus også er aktivt i forhold til fedtlagring.
Derfor forsøger Tune H. Pers og hans gruppe at indkredse nærmere, hvilke områder af hjernen og hvilke neuroner der er involveret i at regulere appetitten, hvordan det foregår, og hvilke gener der styrer processerne.
Læs hele temaet om overvægt og metabolisk syndrom
Fakta
Der findes to slags fedtvæv: det hvide, som mennesker har langt mest af, og det brune, som findes omkring skulderbladene, i nakken og langs rygraden. Det hvide ser hvidt ud i mikroskopet, det brune ser brunligt ud, deraf navnene.
Begge typer af fedtvæv optager fedtsyrer og sukker og oplagrer det som triglycerid. Det hvide frigiver fedtsyrer igen via blodbanen til resten af kroppen. Det brune omdanner energien i fedtsyrerne til varme.
Fedtvævet kan vokse på to måder: ved at fedtcellerne vokser i størrelse og ved at der dannes nye fedtceller – den sidste måde er den sundeste.
