Det er surt at være en blodsygdom

Engang for ikke så længe siden havde hæmatologiske kræftsygdomme mange liv på samvittigheden. Og andre sygdomme i blodet som for eksempel blødersygdomme gjorde tilværelsen vanskelig for patienter på daglig basis. Men i dag er billedet vendt. Færre dør af blodsygdomme, nogle bliver endog helbredt, flere lever længere – og livskvaliteten har også fået et løft for mange af patienterne.

Det skyldes som for andre specialer enorme mængder af data, ny viden, og kvantespring inden for molekylærbiologien og genetikken, som betyder, at vi ved mere om sygdomsmekanismerne end nogensinde og kan udvikle nye behandlinger, som griber direkte ind i dem.

Behandlingsregimet er enten ændret fundamentalt eller på vej til at blive det inden for en række hæmatologiske lidelser, både de maligne, som leukæmier, lymfeknudekræft og knoglemarvskræft, og de benigne blodsygdomme, som blandt andre tæller blodmangelsygdomme og mangel på blodplader.

»Vi har fået medicin, som rammer processen bag sygdommen direkte. Det er en revolution på nogle områder, for det har medført, at nogle patienter går fra kort livsudsigt til, at de har noget, der minder om kroniske kræftforløb med lange udsigter«.

Sådan siger formand for Dansk Hæmatologisk Selskab, overlæge og professor i benigne blodsygdomme, Henrik Frederiksen fra Odense Universitetshospital, om udviklingen.

Konkurrence til kemo

Inden for de hæmatologiske kræftsygdomme er gang i en udvikling, hvor kemoterapi og andre traditionelle behandlingsformer i nogle tilfælde er på vej ud til fordel for de såkaldte andengenerationsimmunterapier. Det er ret så forskellige behandlinger, som meget forsimplet sagt på hver sin måde fintuner kroppens immunsystem til at angribe kræftcellerne. De vigtigste er:

– CAR-T-celleterapi

– Bispecifikke antistoffer

– Antistofkonjugater

– PD-1- og PD-L1-hæmmere.

CAR-T-celleterapi går kort fortalt ud på at høste patientens egne blodceller og manipulere dem i laboratoriet, inden de opformeres og sendes tilbage i kroppen via blodtransfusion. De manipulerede celler er nu i stand til at genkende og angribe kræftcellerne direkte ved hjælp af en kraftig immunreaktion. De tager fat i immunsystemets T-celler og bringer dem sammen med kræftcellerne. Når det sker, bliver T-cellerne mere »aggressive«, lidt som en bidsk hund, som bliver stadig mere ophidset, jo tættere den kommer på et potentielt offer. CAR-T-celleterapi er en engangsbehandling, godkendt af EMA og Lægemiddelstyrelsen. Lige nu er den kun godkendt til behandling af børneleukæmi og udføres på Rigshospitalet og på Aahus Universitetshospital.

Bispecifikke antistoffer er lægemidler med samme virkningsmekanisme som CAR-T-celleterapi. Her er det blot et antistof og ikke en celle, som tager et fast greb om T-celler og kræftceller og rent fysisk bringer dem sammen. I modsætning til CAR-T-celleterapi kræver bispecifikke antistoffer en kontinuerlig behandling.

Blandt andre Rigshospitalet, Odense Universitetshospital og Vejle Sygehus deltager i et større internationalt studie med test af bispecifikke antistoffer på patienter med knoglemarvskræft og lymfekræft, og de foreløbige resultater er lovende.

Antistof-lægemiddel-konjugater er en forholdsvis ny klasse af terapeutiske midler med en helt anden virkningsmekanisme. De består af et antistof, som kan identificere de kræftsyge celler, og en last af et stof, som kan ødelægge cellen. Som en slags selvmordsbombere trænger de ind i cellerne og udløser deres last, som kan bestå af enten kemo, toksiner eller stråling. Og de rammer vel at mærke ikke raske celler sådan som traditionel kemoterapi.

Endelig er der PD-1- og PD-L1-hæmmerne, som er stoffer, der griber ind i en bremsemekanisme i immunsystemet. En binding af proteinerne PD-1 og PD-L1 udgør en slags bremse på T-cellerne, som kan aktiveres for at undgå, at immunsystemet overreagerer. Men den bremse kan kræftceller udnytte, så nogle af dem undslipper T-cellerne. Stofferne ophæver bindingen af de to proteiner og tager altså »foden af bremsen«, så T-cellerne igen kan angribe kræftcellerne for fuld skrue. Inden for hæmatologi er det især relevant ved den type lymfekræft, der hedder Hodgkins lymfom, som opstår i lymfeknuderne.

Samtidig med, at nye behandlinger kommer til, bliver de konventionelle behandlingsformer som kemoterapi, stråling og knoglemarvstransplantationer løbende optimeret.

Eksempelvis viser ny forskning fra Rigshospitalet, at forbedringer af knoglemarvstransplantation med celler fra en donor for akut lymfoblastisk leukæmi kan aflæses i bedre overlevelse. Den toårige overlevelse steg fra 49 procent i 2000 til ca. 77 procent i 2019. Flere er langtidsoverlevere efter transplantationen. Og det selvom flere højrisikopatienter og ældre patienter har fået transplantationer.

CAR-T-celleterapi er snart klar til klinikken

Som specialist i lymfekræft, som er den hyppigste ondartede blodsygdom, har klinisk lærestolsprofessor ved Aarhus Universitetshospital, Francesco d’Amore, været del af en udvikling, som har ændret patienternes prognoser markant.

»For 20-30 år siden kunne vi sjældent helbrede patienter med lymfekræft, men i dag er to tredjedele af tilfældene helbredelige«.

Men lymfekræft dækker over meget forskellige sygdomme, og nogle typer er mere genstridige. De lader sig ikke slå ned af kemo, eller også dukker de op igen et stykke tid efter behandlingen. Det er her, at de nye behandlinger er interessante.

»CAR-T er en behandlingsmulighed til patienter, som har sygdomstilbagefald med behandlingsafvisende typer af DLBCL [diffust storcellet B-cellelymfom]. Det er et eksempel på, at vi er på vej til at kunne behandle undergrupper af patienter, som vi tidligere ikke kunne hjælpe«, siger Francesco d’Amore.

Også bispecifikke antistoffer ventes at kunne »opsamle« grupper af patienter, som i dag ikke har tilstrækkelig effekt af konventionelle behandlinger.

»Vi ser effekt på patienter, der har gentagne tilbagefald af aggressive sygdomme. Men spørgsmålet er, hvordan langtidsholdbarheden er. Det er stadig ,work in progress’, og vi har ikke set randomiserede studier endnu«.

CAR-T-celleterapi er tættere på at være klar til klinikken, fortæller Francesco d`Amore og henviser til tre nye pressemeddelelser om resultater fra tre forskellige kliniske studier. Her er CAR-T-celleterapi i randomiserede forsøg testet versus standardbehandling af tilbagefald ved DLBCL.

»Normalt behandler vi tilbagefald med mere aggressiv kemo og stamcelletransplantation med patientens egne stamceller. Her blev patienterne randomiseret til at få enten den vanlige behandling eller CAR-T-celler. De to studier falder positivt ud til fordel for CAR-T, og det tredje viser ingen forskel. Det er Medicinrådet nødt til at forholde sig til meget snart«, siger han.

Han ser udfordringer ved begge behandlinger.

»Der kan opstå bivirkninger: cytokinstorm eller påvirkning af centralnervesystemet. Patienterne kan blive meget syge, og der skal være et beredskab til det«.

Hverken den ene eller den anden nye behandling kommer på nuværende tidspunkt til helt at overflødiggøre traditionel kemoterapi eller andre standardbehandlinger, og Francesco d’Amore mener, at det er for tidligt at spå om, hvorvidt CAR-T-celleterapi vil blive udkonkurreret af bispecifikke antistoffer.

Der er brug for mange forskellige midler, fordi kræftsygdomme agerer så forskelligt alt efter type, men også fra patient til patient.

Skarpere diagnostik og individuel behandling

Netop de individuelle variationer i sygdommene er det felt, som optager professor i molekylær hæmatologi Karen Dybkær på Aalborg Universitetshospital.

Hun jonglerer med genredigeringssaksen CRISPR i sit arbejde med at forbedre diagnostik og behandling af hæmatologiske kræftformer.

»Det er et godt modelsystem, fordi man kan modulere forskellige mekanismer, så man kan finde ud af, hvad der styrer udviklingen og aggressiviteten af sygdommen«, forklarer hun.

I et projekt undersøger Karen Dybkær og hendes gruppe effekten af et bestemt stof. De vil forsøge at klippe muterede gener ud af kræftceller fra patienter, som har responderet godt på stoffet, og tilsvarende på dem, som ikke har responderet så godt. Målet er at finde markører, som kan bruges til at forudsige, om en given behandling har sandsynlig effekt for den enkelte patient.

I et andet projekt arbejder hun på at forstå resistens i kræftceller fra patienter med DLBCL. For den patientgruppe er resistens over for standardbehandlingen et stort problem.

»Typisk når folk får genvækst af deres tumor, er det fordi, der er en eller anden form for resistens. Men det kan være svært at afgøre, hvad resistensen skyldes, fordi de altid behandles med en kombination af stoffer. Så ud over, at vi undersøger resistensen, ser vi også på samspillet mellem de forskellige behandlingsstrategier, der kan have fremmende effekt for resistensen«, siger hun.

Karen Dybkær har også været involveret i et stort projekt, som har banet vejen for, at Aalborg Universitetshospital nu ligesom Rigshospitalet kan sekventere tumorvæv og karakterisere på DNA- og RNA-niveau. Også det er en del af udviklingen, at mere avanceret diagnostik og behandling kan håndteres flere steder.

»Folk ved, at personlig medicin findes – og de efterspørger det. Men det er jo ikke i alle tilfælde, at en genomtest betyder, at vi kan tilbyde en målrettet behandling – men der kan være vished i, at man har gjort, hvad man kunne, og der ikke var noget at gøre«, siger hun.

Genterapi mod blødersygdom

På Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme arbejder overlæge og temaleder Peter Kampmann også med forsøg, der skal føre til individuel behandling. Han er specialist i hæmofili og leukæmi.

»Vores laboratorieforskere får materiale fra patienter til stamcelleforskning for at finde den oprindelige leukæmistamcelle, og hvad den er følsom for. Vi vil gerne finde ud af, om man kan gøre noget fra starten for at ramme den bedre i stedet for at bruge den mest gængse førstelinjebehandling«.

Meningen er at lave en følsomhedsprofil af den individuelle patients kræftsygdom over for et panel af anticancermidler.

Han fortæller, at patienterne faktisk efterspørger det.

»Hvis man har set Star Trek, så forestiller man sig, at det er, hvad vi laver til daglig herinde. Så mange patienter spørger, om vi ikke ,bare’ kan tage en blodprøve og teste, hvad der er følsomt, og så give dem det. Det er besnærende nemt, men det er bare ikke altid det samme, der sker i et reagensglas, som inde i en person«.

Når det gælder de medfødte blødersygdomme, har Peter Kampmann især fokus på nonfaktorforebyggelse og genterapi.

Der er sket et stort fremskridt med langtidsvirkende lægemidler, såkaldt extended half-life factor-medicin, til patienter med hæmofili. Medicinen leverer en dosis af den koagulationsfaktor, som patienterne har for lidt af eller mangler i blodet. Og modsat tidligere holder det længere og sparer dermed patienterne for indsprøjtninger flere gange om ugen.

Men det nye er nonfaktorforebyggelse, en ny type medicin, som er på vej til patienter med svær hæmofili. Nonfaktorforebyggelse består enten af bispecifikke antistoffer, der efterligner faktor VIII’s effekt, eller af molekyler, der ændrer på koagulationsbalancen i systemet. Derved får patienten en mere stabil blodstørkning, og behandlingen virker længere end traditionelle faktorpræparater. Patienten får et stabilt faktorniveau, og virkningen holder længe.

Genterapi er også en vej til at rette op på en manglende faktor i blodet. Men her sker det ved at indsætte et rask faktorgen, som sætter gang i produktionen af koagulationsfaktor.

»Både nonfaktor- og genterapi er interessant, fordi det er nemmere for patienterne end at tage faktormedicin 1-3 gange om ugen, og de får et mere stabilt faktorniveau. Men blødningssikkerheden spiller en stor rolle. Vi har en god behandling med faktormedicin, og bløderne har en historie med overførsel af infektionssygdomme. Så sikkerheden er helt afgørende for, at de her nye behandlinger kan komme videre«, siger Peter Kampmann.

Han er selv involveret i forsøg med genterapi for hæmofili B. Et første forsøg blev gennemført i 2015, og et andet i 2019, som snart bliver publiceret. I forsøget har patienterne fået en enkelt indsprøjtning med et ufarligt virus, som fungerer som transportør for et rask faktorgen ind i patientens lever. Virus nedbrydes, men faktorgenet får cellerne til at producere koagulationsfaktor. Et delresultat viser, at 98 pct. af patienterne efter de første seks måneder kunne stoppe med den forebyggende behandling.

Peter Kampmann fremhæver også en helt anden udviklingstendens, som har haft betydning for hæmatologernes patienter.

Den generelle omlægning fra sengepladser til ambulant behandling har ændret afgørende på nogle forløb for både læger og patienter. Rigshospitalet har således stået i spidsen for en udvikling, som på internationalt plan er unik, hvor patienter med leukæmi kan få intensiv kemoterapi hjemme i deres egen stue.

Alt i alt er der altså god grund til, at blodsygdomme kan føle sig trængt op i en krog.

For ikke at snuble i jublen skal det dog også nævnes, at enkelte sygdomme indtil videre har haft held til at undgå nye og mere effektive behandlinger.

Det nævner Henrik Frederiksen:

»Man venter endnu på det store gennembrud for nogle sygdomme som for eksempel de akutte myeloide leukæmier. Her er forbedringen kommet langsommere end for visse kroniske leukæmier«.

Som det gælder for mange andre specialer, er hæmatologi blevet stadig mere subspecialiseret. Og selvom det overordnet set er en fordel for patienterne, at viften af behandlingsmuligheder i dag er langt større, har det også sine bagsider.

»Sygdommen vil ofte være følsom for en af de behandlinger, vi kan tilbyde, men derfor er det jo ikke sikkert, patienten har glæde af det i de sidste levemåneder. Hvis der er tre uprøvede behandlingstilbud til en patient, er det ikke sikkert, at vedkommende skal have alle tre i de sidste måneder, vedkommende lever. Der må vi være skarpe på at vurdere, hvad der er godt for patienten, familien og for sundhedsøkonomien«.

Derfor står hæmatologerne også oftere i situationer, hvor de skal have den såkaldt svære samtale med patienten om forløbet af den sidste tid.

»Den svære samtale har altid været en naturlig del af det hæmatologiske speciale, men behovet er bestemt ikke faldende, og drøftelser af, hvad der gavner den enkelte både med patienter, pårørende og kolleger, er nu mere relevante og påtrængende«, siger han.