Den hurtigt voksende og stærkt lugtende cannabisplante er et potent stykke natur, som skyder frem som skvalderkål og sætter blomster lige så hurtigt som mælkebøtter i en græsplæne.

Planten nyder en voksende popularitet. En veritabel cannabisbølge skyller ind over kloden, og skunkvæksthuse – lovlige som ulovlige – popper op over hele verden i takt med, at flere lande legaliserer planten til rekreativt brug, og flere også tillader læger at ordinere medicinsk cannabis til deres patienter – blandt andet mod kroniske smerter.

Man skulle tro, at sådan en bølge var opstået efter nye videnskabelige opdagelser af, at cannabis er et effektivt og sikkert vidundermiddel mod al slags sygdom og dårligdomme. Det er ikke tilfældet. Nogle enkelte medicinske præparater, baseret på cannabis, som går under betegnelsen CBM, er godkendt til blandt andet spasticitet og nogle former for epilepsi.

Men en lang række cannabisprodukter, såkaldt »medicinsk cannabis«, er markedsført uden videnskabelig dokumentation for effekt og sikkerhed som for eksempel dosering. Det gælder også midler, som bruges mod kroniske smerter.

Derfor satte den internationale tværfaglige organisation af smerteforskere, IASP, som står for International Association for the Study of Pain, i 2018 gang i et stort udredningsarbejde. IASP tæller ca. 7.000 medlemmer, som repræsenterer 134 lande.

En taskforce med 20 udvalgte smerteforskere fra IASP endevendte den videnskabelige litteratur om cannabis og cannabinoider til behandling af kroniske smerter. Og konklusionen er klar.

»På grund af mangel på klinisk evidens kan organisationen ikke anbefale generel brug af cannabis eller cannabinoider mod smerter«. Sådan lyder den officielle udmelding fra IASP, som står at læse i tidsskriftet Pain sammen med 13 videnskabelige artikler, som dokumenterer forskernes arbejde.

Resultaterne gælder udelukkende smerter

For god ordens skyld: Cannabis er planten og dele af den, mens cannabinoider er de omkring 100 forskellige bioaktive molekyler, som kan udtrækkes af planten eller produceres syntetisk.

Cannabinoider påvirker cannabisreceptorer, som er involveret i en lang række processer i kroppen blandt andet regulering af søvn, appetit og immunreaktioner. Endocannabinoider er kroppens egne signalstoffer, der modulerer det endocannabinoide system (ECS), og nogle præparater har en direkte eller indirekte effekt på ECS.

Overordnet beskriver de 13 artikler vores nuværende viden om de kendte aktive stoffer i cannabisplanten, først og fremmest THC og CBD og deres virkningsmekanismer på ECS, og dokumenterer, at stofferne ikke er undersøgt godt nok for effekt på smerter og for sikkerhed hos smertepatienter.

Prækliniske forsøg tyder på, at visse cannabinoider og præparater, der påvirker ECS, har en effekt. Men som bekendt er der langt fra forsøg på dyr til mennesker, og de lovende prækliniske forsøg er ikke fulgt op med kliniske studier. Desuden afdækker forskerne en risiko for en række skadevirkninger hos mennesker.

Smerteforskerne efterlyser ny og bedre forskning med fokus på kliniske forsøg af høj kvalitet. Og så opfordrer de til afprøvninger, regulering og kontrol af produktion, markedsføring og salg af forskellige cannabisprodukter svarende til den måde, lægemidler normalt håndteres.

De understreger, at deres konklusioner udelukkende gælder forskning i smerter – ikke andre tilstande.

Sporene fra opioidkrisen skræmmer

To danske forskere var med i taskforcen: daværende IASP-præsident, professor, dr.med, ph.d. Lars Arendt-Nielsen, som iværksatte undersøgelsen, og dr.med., professor Nanna Brix Finnerup fra Dansk Smerteforskningscenter, Institut for Klinisk Medicin, på Aarhus Universitet.

Lars Arendt-Nielsen satte gang i udredningen på vegne af IASP for at skaffe et overblik over den videnskabelige litteratur på området, som var præget af modstridende resultater og ikke tidligere var vurderet samlet i én dybdegående analyse.

»Vi havde netop gennemført en udredning om brug af opioider inden for smerteområdet. På det tidspunkt var cannabis allerede meget udbredt i USA til blandt andet smerte, og man var bekymret for, at den alvorlige opioidkrise kunne blive efterfulgt af en cannabiskrise. Samtidig var der megen usikkerhed og konfusion om, hvorvidt man kunne eller ikke kunne anbefale cannabisprodukter til smertebehandling, da ingen havde det videnskabelige grundlag«, forklarer han.

• Som med al anden medicin, er det vigtigt, at vi ikke introducerer det i behandlingen, uden der er entydig videnskabelig evidens for effekt og sikkerhed fra dobbeltblindede randomiserede forsøg af tilstrækkelig kvalitet, størrelse og varighed.

Nanna Brix Finnerup, professor

Forskellige lægefaglige organisationer, andre forskere og IASP har ellers tidligere gjort opmærksom på manglen på evidens. Det har også Sundhedsstyrelsen i 2013 og Lægemiddelstyrelsen i 2015 herhjemme, ligesom i øvrigt FDA i USA. Men der var brug for en kulegravning af al den videnskabelige litteratur, mente Lars Arendt-Nielsen og hans kolleger i den internationale organisation.

Så for første gang blev hele »bunken« af videnskabelige artikler gennemgået med fagligt kritiske øjne.

Baggrunden er alvorlig. Man regner med, at hver femte på verdensplan har kroniske smerter og dermed svækket livskvalitet og arbejdsevne. I Danmark svarer det til 1,3 millioner mennesker. Smertepatienter tæller flere end patienter med cancer og hjerte-kar-sygdomme og vokser i antal. Andelen steg ifølge Institut for Folkesundhed, SIF, fra 19 procent i 2000 til 29 procent i 2017. Og Danmark har gennem mange år haft et af de højeste forbrug i verden af opioider pr. borger.

»Når politikere i forskellige lande har truffet lovgivningsmæssige beslutninger om mulig brug af cannabis til smertebehandling, skaber det forventninger blandt patienter. Som dokumenteret af Dansk Gigtforening søger mange smertepatienter desperat alternative behandlinger – på trods af manglende evidens for effekter«, forklarer Lars Arendt-Nielsen. Han minder om, at smerter kun sjældent kan afhjælpes med én simpel løsning.

»Vi skal huske, at kroniske smerter er en kompleks og invaliderende tilstand, som er vanskelig at behandle med konventionelle behandlingsformer. En optimal behandling kræver en tværfaglig tilgang, der også inkluderer fysiske og psykologiske metoder«.

Han understreger, at IASP ikke på nogen måder afviser de erfaringer, nogle smerteplagede patienter har haft med cannabisstoffer.

»Vi erkender fuldt ud, at individuelle smertepatienter kan have fordel af et cannabisprodukt. Det er stadig muligt, at cannabisprodukter kan komme specifikke smertepatienter til gode – vi ved det bare ikke. Derfor opfordrer vi i vores publikation til mere forskning, der giver os mulighed for at bestemme de mulige egenskaber hos de patienter, der kan drage fordel af cannabis, men også at identificere de personlige risikofaktorer for skade«.

Mus og rotter havde gavn af cannabinoider

Tilbage til de 13 artikler: for hvad gik opgaven egentlig ud på? Og hvad fandt forskerne ud af, da de efter to og et halvt års arbejde havde endevendt den videnskabelige litteratur?

Opgaven var at gennemgå artiklerne om prækliniske og kliniske forsøg for at finde evidens i studier af høj kvalitet for effekt og sikkerhed og desuden data om bivirkninger og skadevirkninger.

Taskforcen gennemførte et systematisk review og en metaanalyse af prækliniske forsøg, som dækker i alt 171 forskellige cannabinoider, CBM og andre ESC-modulatorer. Og her fandt de, at der var noget at arbejde videre med.

Forsøg med flere end 12.000 mus og rotter tyder på, at der faktisk er en effekt på inflammatoriske reaktioner, på reaktioner ved sygdom og skader i nervesystemet og desuden på såkaldt nocipcetiv adfærd, når smertereceptorer i for eksempel, hud, muskler, knogler eller indre organer registrerer vævsbeskadigelse.

I studierne har forskerne især undersøgt stoffer rettet mod de to receptorer CB1 og CB2 i det endocannabinoide signalsystem, som menes at have afgørende betydning for smerter. Og 69 procent af de prækliniske studierne bekræftede, at de to receptorer var involveret

Det kan imidlertid vise sig vanskeligt at overføre resultaterne fra dyr til mennesker, forklarer Nanna Brix Finnerup:

»Inden for smerteområdet ved man fra andre stofgrupper, at de prækliniske studier ofte ikke kan overføres til mennesker. Forskelle i smertesystemet mellem gnavere og mennesker er en af grundene. Andre årsager kan være genetisk homogene grupper i dyreforsøgene, som ikke modsvarer patienterne, eller at afværgereflekser bruges som mål for smerte. Det er meget få præparater, der har vist effekt hos dyr, der er endt med at blive markedsført til kroniske smerter«.

Dårlig kvalitet i kliniske forsøg

De forskere, som gennemgik de kliniske forsøg, fandt 36 forsøg af en kvalitet, som kvalificerede dem til at indgå i det systematiske review. De dækker forsøg med CBM, cannabisbaseret medicin, syntetisk THC og cannabis og flere end 7.000 deltagere.

Resultaterne viste, at der ikke var en klinisk relevant effekt af de undersøgte præparater, men der var hyppigere bivirkninger som for eksempel svimmelhed og sløvhed. Forskerne understreger, at resultaterne er behæftet med usikkerhed.

Kun 11 forskellige stoffer, først og fremmest THC eller cannabisekstrakter, blev testet på mennesker.

Dyrene fik i forsøg tilsammen 171 overvejende syntetiske cannabinoider.

Nogle af resultaterne kom bag på Lars Arendt-Nielsen.

»For det første var vi var overraskede over den svingende kvalitet af de kliniske cannabisforsøg, og at der er så få data om langsigtede bivirkninger. For det andet, at studierne desværre viste det, som vi har set så ofte før inden for smerteområdet, nemlig at de prækliniske data ikke kan overføres til patienter med smerte. Det vanskeliggør naturligvis arbejdet med at udvikle sikre og effektive nye lægemidler inden for det her område«.

I forhold til at identificere skadevirkninger leverede forskerne en oversigt med 79 systematiske review om skader ved cannabis, cannabinoider og CBM.

De dækker flere end 2.000 tilfælde af skadevirkninger og viser en risiko for psykose og andre psykiske reaktioner. Men skadevirkninger er mest kendt fra rusmiddelforskning, og der er brug for at afdække skadevirkninger specifikt ved medicinsk brug, skriver forskerne.

Lægen kan henvise til de nye data

For den praktiserende læge, som sidder over for en smerteplaget patient, kan det være svært at navigere i det her felt.

Professor Nanna Brix Finnerup peger på, »at som med al anden medicin, er det vigtigt, at vi ikke introducerer det i behandlingen, uden der er entydig videnskabelig evidens for effekt og sikkerhed fra dobbeltblindede randomiserede forsøg af tilstrækkelig kvalitet, størrelse og varighed. Lægerne sidder nu i en svær situation, fordi det ikke er sket i forbindelse med cannabisordningen«.

Selv om cannabisplanterne gror lystigt over hele verden, og endda fremavles med stadig stigende koncentrationer af det euforiserende og vanedannende THC, håber Lars Arendt-Nielsen og Nanna Brix Finnerup, at IASP`s arbejde kan påvirke udviklingen af nye lægemidler til gavn for kroniske smertepatienter.

De håber, at den basale viden fra de mange forsøgsdyr studier muligvis kan udnyttes til at identificere cannabinoider eller medicin, der påvirker ECS med effekt på specifikke smerter, og uden alvorlige bivirkninger eller afhængighed.

Der udestår dog stadig mange ubesvarede spørgsmål, som for eksempel: Hvis nogle cannabinoider viser sig at have en effekt på smerter, hvordan virker de så sammen med andre lægemidler? Hvilke bivirkninger har de? Og hvordan identificerer man de personlige risikofaktorer for en skadelig effekt?

Alt sammen spørgsmål, som yderligere forskning måske kan give svar på. Fra flere sider efterlyses da også mere forskning.

Herhjemme har blandt andre patientforeninger og Lægeforeningen efterlyst mere evidens, viden og kliniske forsøg. Og i Australien har smertelæger i The Faculty of Pain Medicine at the Australian and New Zealand College of Anaesthetists (ANZCA) fokus på IASP`s udmelding. De har netop meldt ud, at de ikke anbefaler medicinsk cannabis til patienter med kroniske smerter, medmindre det sker som led i et klinisk forsøg.