Forsker fortsætter med at finde afgørende svar i tarmen

Udefra ser det gule hus beskedent ud. Men når man træder ind i det arkitekttegnede rækkehus på toppen af bakken ved Søllerød Sø, åbner der sig en verden med kunst i alle hjørner og stuer i forskudte planer, som fanger vintersolens lys.

Det var netop arkitekten Palle Suensons hensigt, at huset udefra skulle  signalere beskedenhed og derefter vise sin overraskende skønhed, forklarer huset ejer, professor Oluf Borbye Pedersen, imens jeg træder ind – jeg skal ikke tage skoene af, for »her i huset er vi glade for besøg af medfølgende mikrober«, griner han.

Netop det beskedne kendetegner også ham. Narcissisme og oppustethed ligger ifølge professoren altid på lur for at forvrænge os.

Oluf Borbye Pedersen har sagt ja til at fortælle om sit lange forskerliv til Ugeskrift for Læger i sit hjem. Der er skulpturer overalt, malerier og jomfru Maria-ikoner på væggene og en smuk udsigt over søen. På vej gennem huset peger Oluf Borbye Pedersen på en buste af Aristoteles i udestuen.

»Han er min ,husgud’, mit forbillede fra antikken, han integrerede filosofi, åndelighed og videnskab«, siger han begejstret.

Kunsten fylder også i hans sprog. Han beskriver sig selv som et instrument i et symfoniorkester, og han fremhæver de 65 doktor­ander, som han har været mentor for. Bag de videnskabelige landvindinger inden for forskning i menneskets genom og tarm­mikrobiom og klinisk diabetologi står nemlig et helt fælles­skab.

»Videnskaben skal spille som musik, så du bliver ét med den. Der ligger en enorm for­løsende kraft i at slippe fri af det snævre jeg. Den fælles optagethed af videnskab kan føre et forskerhold ind i et åbent intuitivt rum af mulige nyskabelser. Dér er det ikke længere en enkeltstående ,komponist’, der skriver et spritnyt ,partitur’, men et kollektiv af selvforglemmende og forenede mennesker. Der en måske ,en ham’ eller ,en hende’, der tænder gnisten, en ildsjæl om du vil, og som har privilegiet at stå på podiet ved førsteopførelsen af det nye opus«, siger han og tilføjer et »men«:

»Det er fællesskabets værk. Det lyder rigtig højtravende, og det er det også. Og det koster. For innovation bliver ikke sjældent mødt med skepsis«, siger Oluf Borbye Pedersen, der i sin forskning har haft ryggen mod muren adskillige gange.

Fordi tarmmikrobiomforskning er kontroversiel?

»Ja. Det er jorden i et nyt land, vi bryder. Den begyndende indsigt i mikrobiomets struktur og funktion er blevet mødt med ­kølig reservation og blevet kaldt ,hype’. Alligevel er det lykkedes at positionere en del nybrud i Nature, Natures sister journals og New England Journal of Medicine«.

Oluf Borbye Pedersen står måske lige nu over for endnu et videnskabeligt gennembrud, han har lavet sammen med en af sine medarbejdere, postdoc Yong Fan. Fundet ­tyder på, at tarmmikrobiomet er et endokrint organ. Vi vender tilbage til opdagelsen.

Brug af evner

Professoren holder en pause i sin rolige talestrøm. Vi drikker kaffe og spiser glutenfri æblemuffins, som hans hustru gennem 47 år, præsten Eva Borbye Pedersen, har bagt til os. Sammen har de tre sønner i 40’erne med familier og seks børnebørn.

»Eva og familien er de allerbedste gaver, jeg har fået«, siger han stille og fortsætter ­efter en pause:

»Jeg er lidt forbavset over, at du vil interviewe sådan en som mig. Dine andre artikler om lægers forskerliv handler om en generation, der er på vej. Jeg er på vej til det, man kunne kalde datid«.

Måske hans historie netop kan inspirere den unge generation. Blot inden for mikrobiomfeltet er der arbejde til 3-4 generationer af tusindvis af forskere, mener Oluf Borbye Pedersen.

»Mikrobiomet er som en galakse, vanvittigt stort og komplekst. Det er vel det sidste organ i kroppen, hvis funktion vi mangler at forstå«.

Oluf Borbye Pedersen har været læge i over 50 år, og selvom han for mere end ti år siden passerede den formelle pensionsalder, har han for godt et år siden fået et nyt professorat. Det sjette i rækken.

Som helt lille vidste han, at han ville være videnskabsmand.

»Som barn lærte mine forældre mig at bruge mange sider af mig selv i forsøg på at realisere det, jeg gerne ville. De lærte mig, at åbenhed, opmærksomhed rettet mod andre, tillid, fokus og stamina er vigtigt, men langtfra nok. Og jeg har på egen sjæl og krop erfaret, at det at være forsker og især forskningsleder kræver et væld af egenskaber, evner og ressourcer. Der skal udtænkes forskningsstrategier og skrives konkurrenceduelige fondsansøgninger. Eksperimenter skal gennemføres med vekslende resultater, og data analyseres. Der skal skrives videnskabelige artikler, debatteres og kæmpes med redaktører og reviewere«.

Forskningsresultaterne skal også formidles til offentligheden via medierne og populærvidenskabelige bøger i et helt anderledes sprog uden de videnskabelige mellemregninger.

Forlængede liv

Selvom Oluf Borbye Pedersen som helt lille talte om, at han ville være videnskabsmand, blev det først klart for ham i gymnasiet, da han mistede en kammerat, som fik type 1-diabetes og døde i ung alder.

Derfor vidste han, at vejen ind i videnskab skulle gå via lægestudiet. Det gennemførte han i Aarhus. Dengang var det svært at få en speciallægeuddannelse, så han lavede en guldmedaljeafhandling. Og så åbnede ­dørene sig.

»Jeg kom ind hos overlæge Niels Schwartz Sørensen, som var et ydmygt menneske og et forbillede for mig. Han var kolossalt ­vidende inden for biokemi og ønskede ikke at promovere sig selv, men at give sin viden videre til os unge«.

Samme dag, som Oluf Borbye Pedersen startede, begyndte Henning Beck-Nielsen. De arbejdede i forskningskælderen på det da­værende Aarhus Amtssygehus, også i weekenderne, hvor deres hustruer kom forbi med madkurve. Deres små børn var også tit med, så forskerne havde altid ispinde i fryseren.

I kælderen lavede de med hver deres vinkel på insulinets cellulære og molekylære virkninger doktordisputatser, begge uddannede sig i endokrinologi og blev internationalt kendte i en ung alder.

»Jeg fik derefter det første af mine to gæst­eprofessorater på Harvard University i Boston, hvor jeg arbejdede med genekspression af glukosetransportører«.

Da han kom hjem, flyttede familien til Køben­havn, hvor Oluf Borbye Pedersen blev overlæge og professor på Steno Diabetes Center. Sammen med professor Torben Hansen etablerede han et forskerteam, der fokuserede på genomforskning.

»En symbiose, som over snart 30 år har resulteret i kortlægning af flere hundrede genomvarianter, der udgør nogle af de arve­lige sårbarheder ved udvikling af type 2-diabetes [T2D], fedme og hjerte-kar-sygdomme«.

Sideløbende opbyggede han et klinisk forskningsteam, hvis ambition var radikalt at ændre behandling af T2D. Det blev til Steno 2-studiet, som Oluf Borbye Pedersen måske er mest kendt for på verdensplan sammen med Peter Gæde og Hans-Henrik Parving, der begge er professorer i dag. 

På det tidspunkt i slutningen af 1980’erne var behandling af T2D udelukkende baseret på blodsukkeret og erfaringer fra type 1-diabetes. Men den tilgang havde ikke en nævne­værdig effekt på langtidsprognosen.

»Som læge følte jeg mig fattig, og indignationen over al den elendighed, der plagede mange af patienterne, blev stærk og pinte mig. Jeg fik den tanke, at vi skulle prøve at behandle alle risikofaktorerne, som er forbundet med T2D og ikke blot blodsukkeret. Man havde vist i epidemiologisk forskning, at forhøjet blodtryk, forhøjet triglycerid og kolesterol i blodet og små mængder protein i urinen var afgørende for prognosen. Og så selvfølgelig livsstil«.

Oluf Borbye Pedersen mødte ingen forståelse for forskningsidéen, fortæller han.

»De kritiske røster lød, at du ikke får kendskab til, hvordan og hvor meget de ­enkelte dele af behandlingspakken virker, når du behandler multifaktorielt. Til det var mit svar: ,Nej, det ved jeg, men jeg vil se, om en samlet indsats med alt, hvad vi har af evidens, kan bedre prognosen hos højrisikopersoner med T2D’«.  

Efter mange sværdslag lykkedes det at skaffe forskningsmidler. I alt 80 personer med T2D og mikroalbuminuri blev behandlet intensivt med medicin mod alle kendte risiko­faktorer og trinvise livsstilsændringer. I kontrolgruppen fik 80 andre standardbehandling.

Studiet kørte i otte år, og efter fire år havde de halveret de mikrovaskulære komplikationer i øjne, nyrer og nerver i den gruppe, der blev behandlet intensivt. Efter otte år havde de halveret dødeligheden. Og efter 21 år var livet blandt de intensivt behandlede forlænget med otte år.

Resultaterne blev i rapporteret i The Lancet og i to omgange i New England Journal of Medicine. Steno-2 er i dag citeret mere end 7.000 gange i den videnskabelige litteratur, og resultaterne er indskrevet i guidelines for behandling af diabetes verden over.

Den sorte boks

I 2006 havde Oluf Borbye Pedersen en drøm. Forskerne havde arbejdet med næstegenerationssekvenatorer – maskiner, der relativt hurtigt kan aflæse rækkefølgen i DNA. Samtidig kom der fart på udviklingen af kunstig intelligens.

»Jeg var blevet inspireret af et arbejde i Nature fra en amerikansk forskergruppe, som pillede ved en af sprækkerne i den sorte boks, som hedder tarmmikrobiomet. De havde ganske vist kun gjort det i musens tarm. På det tidspunkt kendte vi kun til relativt få af tusindvis af forskellige bakteriestammer, som lever i menneskets tarm. For de fleste lever under anaerobe forhold. De dør, når de kommer op i en petriskål og kommer i nærheden af atmosfærens ilt«.

I drømmen forestillede han sig, at de kunne anvende kvantespringene inden for bioteknologien til at kortlægge bakterierne ud fra deres DNA.

»Jeg begyndte at tale med forskerkolleger i Frankrig, Kina og her i landet. Efterhånden udklækkede vi i fællesskab idéen om, at vi skulle bruge den mest avancerede genteknologi og kunstig intelligens til at kortlægge tarmmikrobiomet«.

I 2007 skrev Oluf Borbye Pedersen og Torben Hansen en ansøgning til Lundbeckfonden, hvor de søgte om midler til analyser både af menneskets eget genom og mikrobiomet. De fik en bevilling på 60 mio. kr. og grundlagde Lundbeck Foundation Center of Excellence.

Samtidig gik de sammen med 14 andre forskningscentre i Europa og en forskningsleder på det største genomcenter i Kina, professor Jun Wang, i gang med at skrive en ansøgning til EU om mikrobiomforskning.

Det internationale forskerhold kaldte sig MetaHIT, og det lykkedes dem at skaffe yderligere mange millioner euro til projektet trods skepsis pga. tvivl om projektets tekniske gennemførelse hos de sagkyndige, der vurderede EU-ansøgningen.

Kun ét sted i verden var der på det tidspunkt tilstrækkelig sekventeringskapacitet og kompetencer inden for bioinformatik og computerkraft til at realisere projektet, og det var i genomcentret i Shenzhen i Sydkina, en by tæt på Hongkong, hvor Eva og Oluf Borbye Pedersen bosatte sig i godt et år.

Nogle af de flere tusinde unge eliteforskere blev engageret i projektet, der omfattede analyse af 86 donorafføringsprøver fra København og 38 fra Barcelona. DNA-data blev gradvist fortolket i de forskellige europæiske og kinesiske centre, og i løbet af halvandet år genererede man i MetaHIT det første atlas over menneskets tarmmikrobiom. 

Gennembruddet var nærmest som en marslanding og kom på forsiden af Nature i 2010 med teksten »Our other genome« med reference til det humane genom, som var blevet offentliggjort i samme tidsskrift ti år tidligere, forklarer Oluf Borbye Pedersen.

»Siden da har vi set en tsunami inden for mikrobiomforskningen. Igennem sprækker i den sorte boks aner vi nu konturerne af ­noget, der i antal og kompleksitet minder om en galakse i det ydre rum«.

Kravlestadie

I boksen fandt MetaHIT-forskerne godt 3,3 mio. gener blandt de 144 undersøgte. Når det tal tages til individniveau, har hver enkelt af os omkring 800.000 bakterielle gener i tarmmikrobiomet. Til sammenligning er der i menneskets egen cellekerne omkring 23.000 gener.

»Sammenlignet med dit eget genom har du i tarmmikrobiomet 30-40 gange så mange gener. Jeg tror, man skal være en lille smule naiv, hvis man forestiller sig, at de mange bakterielle gener og deres tusindvis af proteiner og metabolitter ikke påvirker os«.

Mens Oluf Borbye Pedersen opholdt sig i Sydkina, blev han af dekan Ulla Wewer opfordret til sammen med hende, professor Thue Schwartz og professor Juleen Zierath at skrive en ansøgning til Novo Nordisk Fonden om oprettelse af et nyt forskningscenter.

»Da jeg kom hjem, flyttede vi mikrobiom- og genomforskningen fra Steno Diabetes Center ind på Novo Nordisk Fondens metabolismecenter«, fortæller han.

Du nævner dine kritikere og deres skepsis. Har du nogensinde vaklet eller overvejet, om nogle af dem har en pointe?

»Vaklet? Jo, bestemt. Undervejs i et mangeårigt videnskabeligt projekt opstår der usikkerhed, om vi aflæser kompasset rigtigt, og ikke sjældent har det været nødvendigt at sadle om. Og kritikerne af forskning i tarmmikrobiomet har utvivlsomt ret, når de advarer mod overfortolkninger, fordi mange iagttagelser på nuværende tidspunkt kun er af observationel natur«.

Og du har heller ikke vaklet i spørgsmålet om kausalitet?

»Som videnskabsfolk nærmer vi os sjældent absolutte sandheder, vi arbejder med sandsynligheder. Inden for sundhedsvidenskab har en erkendelse en begrænset levetid, indtil vi får mulighed for at gå dybere og se skarpere.

Med mikrobiomforskningen er forskerne på kravlestadiet, men du kan ikke forvente, at vi har alverden af viden om kausalitet ­efter 12 år«, siger Oluf Borbye Pedersen.

Kan man være så investeret i sin egen forskning, at man bliver forblændet?

»Udgangspunktet i videnskab er nulhypotesen, og i mikrobiomforskningen går vi på en måde skridtet videre og anvender oftest en agnostisk tilgang til dataanalyser. Forblændet? Ja – den risiko er der altid, når vi fortolker resultaterne«.

Stafetten givet videre

Og så er vi fremme ved det nyeste mulige gennembrud. Det er ikke publiceret, så Oluf Borbye Pedersen vil ikke ud med ret meget om opdagelsen.

»For fire år siden videregav jeg til en af mine elitære postdocs, Yong Fan, min hypotese, at mikrobiomet producerer hormoner, der påvirker menneskets biologi, og jeg gav ham nogle anvisninger til, hvordan han via kunstig intelligens kunne lede i vores store datamængder«.

I den tredje uge af januar 2019 var der bid. Yong Fan kom på sporet af to polypeptidhormoner, der dannes af nogle specifikke bakteriearter i tarmen hos raske mennesker. De optages til blodet, og det tyder på, at de virker både via blodbanen og via tarmens nervebaner og påvirker mange af kroppens organer.

I forskergruppens forsøg med forskellige celletyper og med mus og rotter har de ifølge Oluf Borbye Pedersen vist, at hormonerne sænker blodsukkeret, stimulerer fedtforbrændingen, øger opbygningen af knogler og muskler og mindsker inflammationsmarkører i bl.a. fedtvæv og hjernevæv. 

Der er et godt stykke vej endnu, før forskere kan sige noget om tarmmikrobiomets mulige bidrag til udviklingen af kroniske folkesygdomme, alt fra anorexia nervosa til fedme, siger Oluf Borbye Pedersen.

»Alligevel nærmer vi os et stade, hvor der øjnes den første evidens for, at et forstyrret tarmmikrobiom bidrager til patogenesen af folkesygdomme. For nogle år siden formulerede en amerikansk kollega og jeg en hypotese i New England Journal of Medicine, hvor vi postulerer, at så længe tarmmikrobiomet er sundt, og den indre kemifabrik af sundhedsfremmende bakterier producerer tusindvis af stoffer, der virker på alle organer, så lægger de sig som et skjold over de genetiske sårbarheder, som vi hver især har ufatteligt mange af. Men hvis tarmmikrobiomet og dermed den indre kemifabrik kommer ud af balance, f.eks. ved at du har en dårlig livsstil, ændres det indre produktionsapparat i tarmen. Der dannes så helt andre typer af metabolitter, der trigger genetisk sårbarhed, og en folkesygdom udvikler sig; måske netop den sygdom, som du genetisk er mest disponeret for«.

Det smukkeste ved hele historien om mikro­biomet er, at et abnormt tarmmikrobiom kan genstartes ved, at mennesket ­ændrer livsstil, siger Oluf Borbye Pedersen og vender tilbage til sit store forbillede:

»Professor Niels Schwartz Sørensen havde nok aldrig drømt om, at jeg skulle gå ind i mikrobiomforskningen og være med til afdække nogle af de første hormoner, som bakterier laver«.

Blandt de forskere, som Oluf Borbye Peder­sen selv har været mentor for, er mange i dag professorer eller forsknings­ledere inden for de sundhedsfaglige og natur­videnskabelige discipliner eller den farmaceutiske industri i indland og udland.

»Stafetten, som jeg selv fik fra Niels Schwartz Sørensen, er givet videre, og orkestrene spiller mange steder og hvert sted ud fra eget partitur«.