Fæces fra raske mennesker, blod fra unge mennesker, antistoffer, stamceller fra befrugtede æg og svampegift – listen over midler, som testes i kampen mod Parkinsons sygdom, er lang. Den afspejler, at på trods af mange års forskning venter en kur ikke lige om hjørnet. Men også, at på grund af mange års forskning ved vi nu mere om den gådefulde sygdom end nogensinde, for alle de nævnte midler og flere til er baseret på ny viden om sygdommen.
Mange forskergrupper arbejder ihærdigt på at kortlægge de komplekse sygdomsmekanismer, finde biomarkører, udvikle diagnostik og behandlinger. Derfor kan lægerne snart stille diagnosen tidligere, flere symptomlindrende behandlinger er på vej, også mere personaliseret behandling. Og så er danske forskere måske på sporet af en behandling, der kan bremse sygdommen. Vi dykker her ned i nogle af de mange forskningsprojekter, som er i gang.
Parkinsons sygdom er den hurtigst voksende neurologiske sygdom i verden, først og fremmest fordi store dele af verdens befolkninger bliver ældre. Omkring 10 mio. mennesker er ramt på verdensplan, og dobbelt så mange i dag som for 25 år siden.
I Danmark lever lige nu omkring 12.000 mennesker med diagnosen, og det tal ventes at stige til 20.000 i 2040.
For flertallet af patienterne er årsagen til sygdommen en gåde. Aldring, genvarianter, miljøgifte, mikrober og inflammation er under mistankefor at spille en rolle.
I Danmark menes omkring syv pct. at have en arvelig form eller en genetisk betinget højere risiko, hvor sygdommen udløses af en miljøfaktor. Og ny forskning viser, at op til en tredjedel af allepatienter med
Parkinsons sygdom har en genetisk forstyrrelse, som i en eller anden grad øger risikoen for at få sygdommen. Flest rammes efter 60-62-årsalderen. Omkring 5% dog før 50-årsfødselsdagen.
»Parkinson kommer ind fra kulissen og giver sig til at stepdanse på scenen, jeg kan ikke styre ham, han bliver fodret af stress og løse nerver, for helvede da osse«Journalist og forfatter Morten Sabroe om sine symptomer på Parkinsons sygdom i den selvbiografiske roman »Der var engang en familie«
»Skurken« er først og fremmest et enkelt protein, alfa-synuklein, som findes naturligt i nerveenderne, hvor det er involveret i signalering mellem cellerne. Normalt folder det sig i en bestemt 3D-struktur, men her kan det af ukendte årsager begynde at folde sig forkert, så det klistrer, klumper sammen og hober sig op i cellerne. En lignende mekanisme bare med andre proteiner gør sig gældende for Alzheimers sygdom.
Nogle af proteinophobningerne er giftige. De belaster cellerne, så cellerne fungerer dårligere og ikke kan skaffe sig af med klumperne. Til sidst dør cellerne.
Men inden da har det fejlfoldede protein »smittet« nabocellerne, så de lider samme skæbne. Som dominobrikker falder cellerne, og resultatet er flere og flere svigt i nervesystemet, som går ud over stadig flere af hjernens og kroppens funktioner.
Den neurodegenerative proces kobles sammen med neuroinflammation, som kan opstå, når immunsystemet overreagerer. Det kendes også fra Alzheimers sygdom. Neuroinflammation er blandt andet under mistanke for at have betydning for starten af proteinophobningen og spredningen af sygdommen.
Flere forskere er ved at indkredse, hvor sygdommen opstår, og en af de nyeste hypoteser skyldes overlæge og klinisk professor i nuklearmedicin Per Borghammer fra Aarhus Universitet.
Han tager afsæt i en hypotese formuleret af tyske forskere, som siger, at sygdommen kan opstå samtidig i hjernen via næsen og i kroppen via tarmen. Men Per Borghammer mener, at sygdommen begynder enten i næsen eller i tarmen. »Brain-first versus body-first« hedder hans sygdomsmodel.
Symptomernes rækkefølge afslører, hvor sygdommen er opstået. Det handler om, hvor sygdommen først når til på sin vandring ad vagusnerven, enten opad eller nedad i kroppen.
I den ene variation kan symptomer komme fra tarmen og hjertet mange år før de motoriske symptomer, som udløser diagnosen. Drøm-søvn-forstyrrelser hører også til den variant.
Sygdom via næsen har derimod ofte meget få symptomer, inden de motoriske symptomer opstår. De andre symptomer som søvnforstyrrelser og forstoppelse støder hos brain-first patienter først til efter diagnosen.
Fem-ti år efter diagnosen har patienter med de to forskellige variationer samme udbredelse af sygdommen, men de indledende forskelle kan blive vigtige, når det en dag bliver muligt at bremse sygdommen på et tidligt stadium.
Per Borghammer og hans forskergruppe har underbygget teorien gennem en række multi-disciplinære studier, bl.a. undersøgelser af flere end 300 hjerner fra afdøde patienter, som viste, at omkring halvdelen havde tidlige tegn på sygdommen i næsen og den anden halvdel i tarmen.
Tilsvarende forskelle fandt de også ved hjælp af PET-skanninger af hjerne, tarm og hjerte hos levende patienter.
Per Borghammer arbejder nu blandt andet på at finde ud af, hvordan sygdommen kan starte i tarmen mere end 15-20 år før diagnosen, om sygdommen kan opdages igennem en afføringstest. Og i et studie i Finland undersøges det, om patienter kan behandles med fæces transplantation fra raske.
Når en neurolog i dag stiller diagnosen Parkinsons sygdom, sker det ud fra klassiske motoriske symptomer: langsomme bevægelser, stive muskler og/eller hvilerysten, men de optræder først, når op mod 50-60% af de dopaminproducerende celler i hjernen allerede er gået til.
Flere forskere arbejder derfor på at finde biomarkører – metoder til at måle de biologiske sygdomsprocesser længe før de motoriske symptomer viser sig.
Det bliver afgørende den dag, hvor cellebeskyttende behandling er mulig.
Derfor har det vakt stor opmærksomhed, at japanske forskere netop har offentliggjort, at de har udviklet en metode til at påvise de giftige alfa-synukleinklumper i serum – altså ved hjælp af en simpel blodprøve.
En anden biomarkør, som er under udvikling, er baseret på data om sammenhængen mellem Parkinsons sygdom og ændringer i søvnmønstre og åndedræt.
Det er velkendt, at et af de tidligste tegn på Parkinsons sygdom kan være forstyrrelser af drømmesøvnen: REM sleep behaviour disorder (RBD). Mennesker med RBD udlever deres drømme, så de kaster sig rundt i sengen, råber og endog kan slå ud efter partneren i drømme. For otte ud af ti er den natlige fysiske aktivitet det første tegn på Parkinsons sygdom op til 10-15 år, før andre symptomer viser sig.
»Det er tommel- og pegefingeren på venstre hånd. Slap lige af, drenge. I er ikke i fjernsynet. Det er især, når jeg forholder mig i ro. Når jeg læser en bog. Pludselig går de banjo«Journalist og forfatter Morten Sabroe om sine symptomer på Parkinsons sygdom i den selvbiografiske roman »Der var engang en familie«
Men også mindre variationer i søvnmønstre og vejrtrækning kan afsløre sygdommen. Forskere ved Massachusetts Institute of Technology er derfor ved at udvikle et system, som med kunstig intelligens og maskinlæring overvåger og analyserer søvnmønstre og åndedræt. Det kan udpege 75% af de personer, som får sygdommen, op til seks år, før de motoriske symptomer viser sig. Systemet kan også vurdere, hvor fremskreden sygdommen er.
En mulig biomarkør findes også i blodet i form af mikrovesikler, små blærer med biokemiske stoffer, som kommer fra forskellige organer. Der er forsøg i gang med at finde vesikler fra hjernen og åbne dem for at finde spor af det fejlfoldede protein.
Og måske er vesiklerne også en nøgle til at forstå sygdommens spredning. I et forsøg har forskere vist, at forsøgsmus fik parkinsonsymptomer, efter de havde fået vesikler fra patienter med Parkinsons sygdom ind gennem næsen.
Nogle forskere eksperimenterer på den baggrund med at give patienter med Parkinsons sygdom blodtransfusioner med blod fra unge, raske mennesker.
Indtil videre er der som nævnt ikke nogen kurativ behandling i sigte. Den behandling, som er længst fremme, er immunterapi med forskellige typer af antistoffer, som efterligner eller mobiliserer kroppens eget immunforsvar.
Flere firmaer er i gang med forsøg med antistoffer både i dyremodeller og i forsøg med patienter med Parkinsons sygdom. Forhåbningen er, at de kan resultere i en behandling, som i det mindste kan bremse sygdommen, men indtil videre har fase 2-forsøg med alfa-synukleinantistoffer dog ikke givet positive resultater.
Flere arbejder også på at optimere de eksisterende symptombehandlinger, og nye kommer til. Blandt andet en stamcellebehandling, hvor nye dopaminproducerende celler transplanteres ind i hjernen som erstatning for de celler, som er gået til.
Idéen har næsten halvtreds år på bagen, men først nu er teknologien til at gennemføre forsøgene på plads. Og netop nu deltager otte patienter fra England og Sverige i et forsøg på Skånes Universitetshospital i Lund. Her sætter neurokirurger ved hjælp af lange nåle stamceller ind i hjernen på patienter i det første kliniske forsøg af sin slags i Europa.
Stamcellerne kommer fra Skotland, fra et befrugtet æg, som var til overs efter fertilitetsbehandling. Stamcellerne var såkaldte pluripotente celler, som i princippet kan udvikle sig til en hvilken som helst celletype. Men de kunne ikke transplanteres uden først at blive styret i den rigtige retning. Og det har taget 13 års præklinisk arbejde at nå hertil.
Lektor Agnete Kirkeby fra Institut for Neurovidenskab og Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Medicine ved Københavns Universitet har ledet det arbejde. Hun deler sin tid mellem Wallenberg Center for Molecular Medicine ved Lunds Universitet og Københavns Universitet.
»Vi skal tilsætte forskellige vækstfaktorer i de rette mængder og på det rigtige tidspunkt, for at cellerne bliver til lige præcis den type nerveceller, vi gerne vil have«, fortæller hun.
»Nervecellerne skal transplanteres på et helt særligt stadie i deres udvikling. Tager man dem for tidligt, så risikerer vi, at de danner en tumor, og tager man dem for sent, så er de for skrøbelige til at transplantere«.
Derfor har udviklingsarbejdet taget så lang tid. I rotter tager det mellem seks og ni måneder før en effekt i form af en bedring af motoriske forstyrrelser er at se. Hos mennesker er tidshorisonten endnu længere.
»Først om 2-3 år ved vi, om cellerne producerer tilstrækkeligt med dopamin, til at patienterne kan undvære medicin«.
Agnete Kirkeby er spændt på resultaterne.
»Vi håber, at patienterne langsomt kan trappe ud af deres medicin – og i bedste fald bliver uafhængige af medicinen, fordi cellerne har overtaget dopaminproduktionen. Målet er, at cellerne skal overleve i hjernen hos patienten resten af livet«.
Behandlingen er især tiltænkt patienter, der får en tidlig diagnose, allerede som 40-50-årige, og derfor må indstille sig på, at medicinen over tid mister sin virkning.
Stamcellebehandlingen er som nævnt specifikt rettet mod en bestemt type dopaminproducerende celler, men hvad med de andre nerveceller, som også er dysfunktionelle og dør hos nogle af patienterne med Parkinsons sygdom?
»Nogle patienter kan få kognitive problemer, hvor det er andre dele af hjernen, der rammes, og nogle andre celler. Dem er vi også i gang med at udvikle i laboratoriet, men vi er kun lige begyndt«, siger Agnete Kirkeby.
Forskerne i Lund er pionerer på det her felt, og kun to andre forskergrupper på verdensplan arbejder med noget lignende, dog med andre typer af stamceller, en gruppe i USA og en i Japan.
Fakta
Parkinsons sygdom har mange forskellige udtryk og forløb, og derfor er der stort behov for en mere personaliseret behandling.
Det mener Hartwig Roman Siebner, speciallæge i neurologi, professor med særligt fokus på præcisionsmedicin ved Københavns Universitet og forskningsleder og overlæge i Funktions- og Billeddiagnostisk Enhed på Hvidovre Hospital. Han er også formand for Parkinsonforeningens forskningsråd og leder af forskningen i bevægelsesforstyrrelser med fokus på Parkinsons sygdom i Neurologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital.
Han forsker ad to hovedspor: diagnostik med avanceret billeddannelse og behandling med transkranial magnetstimulation (TMS).
Målet er at udvikle et unikt »hjerneaftryk«, som kan vise præcis de områder hos den enkelte patient med Parkinsons sygdom, der er ramt af atrofi, altså celledød, og dernæst at skræddersy en behandling til patienten.
Med landets kraftigste MR-skanner, syv tesla, kan han se hjernens mikrostrukturer og følge aktiviteten i de forskellige hjerneområder, men alfa-synuklein kan han ikke se. Synligt er til gengæld et pigmentstof, neuromelanin, som er relateret til de celler, der producerer dopamin og noradrenalin. Og hvis der er mindre pigment, er der også færre celler.
»Vi kan se, hvor i hjernen cellerne dør, og dermed om det er body-first eller brain-first. Vi kan også ved at skanne patienterne igen for eksempel efter et år måle, hvordan sygdommen udvikler sig. Og vi kan se, hvilke funktioner og hvilken adfærd som er påvirket«.
Behandlingen med TMS er rettet mod symptomer, som allerede kendte behandlinger som deep brain stimulation (DBS) og fokuseret ultralydskanning ikke kan afhjælpe.
DBS, hvor elektroder indopereres i hjernen, og en svag strøm stimulerer udvalgte områder, er effektiv til behandling af de klassiske motoriske symptomer, mens fokuseret ultralydskanning, hvor lægen laver en lille læsion i hjernen, anvendes til udvalgte patienter til at dæmpe hvilerysten.
»Vi vil finde og dæmpe de områder af hjernen, hvor der er overdreven aktivitet, som resulterer i ufrivillige bevægelser. Og vi vil behandle apati og depression, som mange patienter med Parkinsons sygdom også lider af«, siger Hartwig Roman Siebner.
Behandlingen kan rette op på dysfunktionelle netværk ved at udnytte hjernens plasticitet, det at hjernen kan ændre sig, styrke nogle områder og flytte funktioner fra et område til et andet.
Patienten sidder i en stol og får placeret en magnetspole et lille stykke over kraniet. Så slås en svag strøm til, og der dannes et meget kraftigt, men lille magnetfelt vinkelret på hjernens overflade. En svag strøm stimulerer nu signaloverførslen mellem nervecellerne. Højfrekvent stimulation øger aktiviteten, mens lavfrekvent dæmper den.
»Vi er ved at udvikle et system, som kan måle undervejs, hvordan behandlingen virker, så vi kan tilpasse den løbende. Det er fremtidsmusik endnu, men det er målet«, siger Hartwig Roman Siebner.
Magnetstimulering er smertefri, uden alvorlige bivirkninger og foreløbig godkendt herhjemme til behandling af depression, men rummer potentiale til også at behandle andre hjernelidelser.
På Aarhus Universitet arbejder en gruppe forskere på en helt anden form for behandling. Og de har gjort en bemærkelsesværdig opdagelse, nemlig at det i mus er muligt at bremse spredningen af sygdommen ved at hæmme cellernes calciumpumpe.
Professor Poul Henning Jensen og hans forskergruppe på Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet og forskningscenteret Dandrite står bag opdagelsen.
Calcium indgår i en lang række af cellens processer, blandt andet cellernes energiomsætning. De processer kræver en regulering af mængden af calcium, og pumpen sørger for at pumpe calcium ind og ud via nogle små kanaler i cellemembranen.
»Vi påstår, at proteinophobningerne overaktiverer den her pumpe, så der også sker en ophobning af calcium i cellen. Og dermed opstår ubalancer, som har alvorlige konsekvenser for cellernes vitale funktioner«, forklarer Poul Henning Jensen.
»Når vi hæmmer pumpen med gift i små mængder, så lever vores mus bedre og får mindre spredning af proteinophobninger i hjernen«.
Her er det, at svampegiften dukker op. For blandt mange forskellige stoffer, som forskerne eksperimenterer med, har en svampegift vist sig særligt effektiv. Den egner sig dog ikke til forsøg med mennesker, så nu arbejder forskerne på at udvikle et lignende stof til videre forsøg.
Det langsigtede mål er naturligvis et lægemiddel, som kan bremse sygdommen – og helst meget tidligt i forløbet, inden alt for mange celler er gået til. Og håbet er, at patienter med andre sygdomme, hvor calciumpumpen også er påvirket, kan nyde godt af den forskning også.
»Vi håber, at de celler, som allerede har det skidt, får det bedre og bliver bedre til at rydde op i det her protein. Og så at behandlingen kan forsinke sygdommens udbredelse videre i systemet«.
Endnu venter dog nogle udfordringer.
»Den store opgave nu er sikkerheden. Vi ved, at hvis du hæmmer pumpen fuldstændig, så slår du cellerne ihjel. Men hvad sker der, når vi giver en lille dosis – er der bivirkninger? Og er de i givet fald acceptable?«
Kliniske forsøg kan sættes i gang om tidligst fem år.
Ved siden af det projekt undersøger Poul Henning Jensens gruppe, hvad der sker i de tidligste stadier af sygdommen, når proteinophobningerne begynder, mens cellens oprydningsmekanisme går i udu, og calciumpumpen bliver overaktiveret.
Det er en udfordring at finde egnede modeller, men forskerne arbejder med humane nervecellemodeller, isolerede neuroner, der ligner dem, vi har i hjernen. Og de har fokus på nerveenden, hvor langt de største ophobninger af proteinet findes. Det er også herfra nabocellerne får besked på at fejlfolde alfa-synuklein.
»Vi håber, at nogle af de signalveje kan hæmmes på en måde, som er mindre indgribende end metoden med at bremse calciumpumpen med gift. Måske kan vi bremse sygdommen tidligere ved at sætte ind her«, siger Poul Henning Jensen.
Meget af grundforskningen har tidligere kredset om sygdommen i det mest fremskredne stadie, men handler nu mere om at finde ud af, hvorfor, hvordan og hvornår proteinet begynder at opføre sig unormalt, og cellerne begynder at blive dysfunktionelle. Altså de tidligste sygdomsmekanismer.
Nyere forskning viser, at proteinophobningerne er forskellige både i størrelse, form og giftighed. Og måske er de store klumper ikke de værste.
»Det er måske ligesom med mikroplast: En enkelt plastikpose er ikke så slemt, men har du rigtig meget mikroplast, så er det slemt. Måske skal vi fokusere på de første 2-3 molekyler, som klumper sammen, så vi kan kortlægge de komplekse processer, der ligger bag«, siger Hartwig Roman Siebner.
En ny opdagelse tvinger også forskerne til at tænke i nye baner.
Takket være ny teknologi er det nemlig muligt at se nye detaljer i parkinsonramte hjerner. Normalt ligger alfa-synukleinklumperne gemt i små sække inde i cellen, kaldet Lewy-legemer. Poul Henning Jensen kalder dem for en slags skraldespand. Det er dem, forskerne kan se – ikke proteinet.
»Inden for de seneste 2-3 år har vi med en ny teknik også mulighed for at kigge efter selve proteinet og ikke alene de her Lewy-legemer. Og vi ser nu ophobninger af proteinet i områder af hjernen, hvor vi troede, at der ikke var noget«, fortæller han.
Det tyder på, at forandringerne i hjernen opstår tidligere end hidtil antaget.
»Det betyder, at vi kan forvente symptomer fra andre områder af hjernen også. Og så skal vi overveje, om folk lider af mere, end vi tror. Det kræver, at vi skal tænke sygdommen helt anderledes, og det er godt, for det kan føre til nye idéer«.
Fakta
