Glukagonlignende peptid 1 til behandling af patienter med type 2-diabetes

Gennem mere end 50 år har sulfonylurea og metformin været anvendt som orale antidiabetika. Siden er der tilkommet de såkaldte prandiale insulinsekretagoger, der er korttidsvirkende og primært reducerer de postprandiale glukoseekskursioner; tilsvarende gør α-glukosidasehæmmere via hindring af spaltningen af komplekse kulhydrater i tyndtarmen. Slutteligt blev der i 2001 lanceret PPAR-γ-agonister (glitazoner) i Danmark. Sidstnævnte har været beskrevet i Ugeskrift for Læger tidligere [1]. Alle disse præparater har naturligvis bivirkninger af forskellig karakter.

I dette nummer af Ugeskrift for Læger er der to flot opdaterede oversigtsartikler dels om inkretinkonceptets rolle for udvikling af type 2-diabetes [2] og dels om glukagonlignende peptid (GLP-1)-baseret behandling af patienter med type 2-diabetes [3]. GLP-1 er et hormon, der secerneres fra tarmens L-celler efter et måltid. Man har i adskillige studier påvist dette hormons essentielle rolle for opretholdelse af en normal glukosetolerans. Et terapeutisk problem er, at GLP-1 nedbrydes i løbet af få minutter af enzymet DPP-IV til et inaktivt peptid. Om end der er udført gunstige studier med kontinuerlig subkutant nativt GLP-1, vil det native hormon næppe få en stor plads i den kliniske behandling. GLP-1 1) øger insulinsekretionen via receptorer på de pankreatiske betaceller på en glukoseafhængig måde, dvs. at insulinfrigørelsen afbrydes ved plasmaglukose omkring 4 mmol/l, hvilket medfører reduceret risiko for hypoglykæmi, 2) sænker hyperglukagonæmien, der karakteriserer type 2-diabetes, 3) forsinker ventrikeltømningen (direkte eller indirekte), dvs. mindre postprandiale glu-koseekskursioner, 4) er et appetithæmmende hormon, 5) har muligvis andre gunstige effekter i centralnervesystemet (CNS) og i hjertet og 6) kan muligvis nedsætte betacelleapoptose [4]. GLP-1-konceptet er ekstremt interessant og en virkelig nyskabelse inden for behandling af type 2-diabetes. Der er basalt set tre primære veje til at forlænge GLP-1-effekten. Den første er albuminbundne GLP-1-analoger, hvor man ved en fedtsyretilkobling opnår et maksimalt cirkulerende niveau ca. ti timer efter en subkutan injektion. En anden er exendin-4, som er syntetisk fremstillet ud fra et peptid, der findes i Heloderma circumspectums spytkirtler, og har ~ 50% homologi med nativt GLP-1. Det er relativt resistent over for DPP-IV, men skal dog doseres subkutant to gange dagligt. Det er registreret til anvendelse i USA. I præliminære studier har man dog påvist, at man kan konstruere en slow-release- formulering af exendin-4, der blot skal gives ca. hver anden uge. Langtidsdata mangler endnu. Sluttelig er der DPP-IV-hæmmere, der øger den aktive/intakte GLP-1-koncentration. Dette farmakon indtages oralt og vil formentlig være på markedet i Europa inden for dette år. DPP-IV-hæmmere synes dog ikke at have den samme gunstige effekt på vægtreduktionen, som de øvrige GLP-1-mimetika. Hvad der er essentielt for GLP-1-konceptet ved behandling af type 2-diabetes, er, at virkningen på glykæminiveauet synes at være vedvarende og muligvis som påvist i rottestudier også at medføre en øget betacellemasse. Endvidere er det vigtigt, at GLP-1-analoger og DPP-IV kan kombineres med andre orale antidiabetika, eksempelvis metformin. GLP-1-konceptet er uhyre interessant. Fra et farmakologisk synspunkt er der imidlertid andre relevante lægemiddelkoncepter tilgængelige i fremtiden. Det kan eksempelvis dreje sig om amylinagonister (der hæmmer glukagon, ventrikeltømning og appetit, og p.t. er godkendt i USA til insulinbehandlet diabetes), insulinmimetika, glukagonantagonister, kaliumkanalåbnere, der giver betacellerne periodisk hvile, peptider, der påvirker sult/mæthedscentret, PPAR αγδ-agonister, blot for at nævne få muligheder.

Der synes at være lys forude, men der har også været en del skuffelser i tidens løb med andre farmaka. Vi kan normalt kontrollere hypertension og dyslipidæmi ved type 2-diabetes. GLP-1-mimetika eller DPPP-IV-hæmmere vil dog utvivlsomt blive en block buster i glykæmibehandlingen af type 2-diabetes inden for de næste år til gavn for mange patienter. Dog er dette koncept næppe Edens Have for alle. De klassiske præparater skal absolut ikke bortdømmes. Vi mangler på længere sigt stadig en betydelig (molekylær) biologisk indsigt, så den rette behandling kan skræddersys til den enkelte patient. Og selvfølgelig er den væsentligste behandling ved type 2-diabetes stadig en ændret livsstil, dvs. mere fysisk aktivitet, vægt-reduktion og rygeophør.

Korrespondance: Ole E. Schmitz, Farmakologisk Institut, Aarhus Universitet, DK-8000 Århus C. E-mail: ole.schmitz@ki.au.dk

Interesssekonflikter: Forfatteren har inden for de seneste tre år haft samarbejde med Novo Nordisk A/S, Eli Lilly and Company, Amylin Pharmaceuticals, Novartis Internationel AG og GSK Limited.