Gunnar Lose: Konklusionen holder ikke

Patienter, der lider af overaktiv blære, får større gavn af Yamanouchis produkt end Pfizers medicin. Blandt andet får patienterne på Yamanouchis Vesicare færre episoder med trang til vandladning, og de tisser færre gange ufrivilligt.

»Solifenacin med fleksible doser var bedre end tolterodin målt på de fleste virkningsvariable«, lyder konklusionen i det såkaldte STAR-forsøg.

Men den konklusion er nået ved at lave et undersøgelsesdesign og foretage en statistisk metode, som mest af alt kan minde om at sammenligne højden af Rundetårn med højden på et tordenskrald:

»Man kan næppe konkludere, at det ene stof er bedre end det andet, for man har ikke lavet det rigtige studie og de rigtige analyser«, siger professor, dr.med. Gunnar Lose.

Han mener, at Yamanouchis dataanalyser var så tvivlsomme, at de var medvirkende til, at han højst usædvanligt bad sig slettet som forfatter på forsøget, selv om han havde været med fra begyndelsen og rekrutteret patienter til det.

Faktisk har han aldrig været ude for noget lignende, siger han.

Det sker yderst, yderst sjældent, at en investigator på et multinationalt forsøg går åbent ud og kritiserer et forsøg. Og det kan få alvorlige konsekvenser. Selskabet kan udelukke den pågældende fra at få forskningsstøtte, ikke blot til sig selv, men også til ph.d.-studerende og resten af afdelingen. Og selskabet kan lægge sag an mod lægen for at få erstatning for et muligt tabt salg som følge af udtalelserne.

Men her har der ifølge Gunnar Lose været så alvorlige overtrædelser af både de internationale Vancouver-regler for forfatterskab og så dårlig metodologi, at han nu vælger at fortælle offentligheden om det.

Yamanouchis Vesicare er et af flere produkter, som i øjeblikket er på markedet til patienter med urininkontinens. Især de senere par år er nye præparater kommet til.

Det er kun halvandet år siden, at Vesicare kom på det danske marked, og Yamanouchi slås med konkurrenterne om at få lægerne overbevist om, at patienter med vandladningsproblemer skal behandles med lige netop deres medicin.

Hurtigt ind på markedet

Derfor er et landmark-studie som STAR vitalt for Yamanouchi. Især tiden op til lanceringen af et nyt produkt og månederne lige efter er ualmindelig vigtige, når et nyt præparat kommer på markedet. Derfor var det også magtpåliggende for Yamanouchi, at STAR-studiet skulle ud så hurtigt som overhovedet muligt. Det fremgår af en mail, som MW i selskabet har sendt til Gunnar Lose.

Forsøget er dobbeltblindet med parallelgruppe og har løbet over 12 uger. Den ene gruppe fik Yamanouchis produkt; den anden gruppe fik Pfizers medicin.

Herefter er de to grupper - eller »arme« - blevet sammenlignet for at se hvilket præparat, der virker bedst. Men det kan man ikke i det her tilfælde, påpeger Gunnar Lose:

»De to arme kan ikke uden videre sammenlignes, som det er sket her. Den ene indeholder placebo; det gør den anden ikke. Der er heller ikke tale om ækvipotente doser i de to arme. I stedet for skulle man have set på differencen mellem stofferne og 95%-intervallet. Det er min bedste overbevisning«, siger Gunnar Lose.

Og når det kommer til bivirkninger, springer manglerne endnu mere i øjnene, mener professoren. Her er der slet ingen statistisk beregning.

»De slører bivirkningsprofilen ved at lægge bivirkninger på både den store og lille dosering af solifenacin. Ved at gøre det udvander man budskabet, for så kommer bivirkningerne ned til et lavere niveau. Men selv om de pooler bivirkningerne, har solifenacin alligevel højere bivirkninger. Det kan jeg se ud fra de tal, som selskabet selv har oplyst, og som fremgår af artiklen. Jeg har jo ikke set rådata. Det ville jo være fantastisk spændende at få adgang til rådata og lave sine egne analyser og se hvilket resultat, der kunne komme ud af det. Jeg har sagt det til Yamanouchi, men de har ikke ønsket at lave den statistik«, siger han.

Astellas (tidligere Yamanouchi) afviser, at resultaterne ikke skulle være til at stole på. Og at den statistiske analyse skulle være svag, finder selskabet forbløffende.

»Resultaterne er vældig valide. Landenes lægemiddelmyndigheder har ikke haft indvendinger. De har godkendt det. Gunnar Lose har skrevet under på protokollen. Så kan han ikke efterfølgende komme og sige, at designet er diskutabelt«, siger Roland Frösing.

Den medicinske direktør mener, at da studiet er dobbeltblindet og double-dummy, ved hverken investigator eller patient, hvilken medicin, der gives. Han forklarer, at eftersom tolterodin ikke fås i højere dosis end 4 mg, må man give placebo til de patienter, som ønsker højere dosis efter fire uger, for at studiet fortsat skal være dobbeltblindet og double-dummy.

Derfor er der kun placebo i den ene arm, forklarer han.

Han mener heller ikke, at ækvipotente doser er relevante i kliniske studier, men bruges som begreb kun i in vitro-studier.

Og eftersom studierne efter fire uger ikke er randomiserede mellem de ulige doser, er grupperne heller ikke sammenlignelige i de to »arme«. Derfor pooles bivirkningerne, siger han.

Så lidt, at det næsten ikke er værd at nævne

Gunnar Lose står ikke alene med en skarp, metodologisk kritik af de forsøg, som har skullet dokumentere, hvor godt et middel mod ufrivillig vandladning virker.

I en metaanalyse fra BMJ i 2002 måtte forfatterne udelukke halvdelen af 64 potentielle forsøg, fordi de metodologisk set var for ringe.

Analysen af Herbison et al konkluderer, at præparaterne virker en lille smule bedre end placebo - men så lidt, at det næsten ikke er værd at nævne.

Et Cochrane-review fra 2002 viser nogenlunde de samme resultater. Her konkluderer forfatterne, at »værdien af disse forbedringer - en tømning mindre og en mindre ufrivillig vandladning per 48 timer - for mennesker med overaktivt blæresyndrom, er uklar.«

Omvendt har de en række bivirkninger: Mundtørhed som den mest almindelige, men også træg tarm, svimmelhed og træthed er ret almindelige bivirkninger. Men måske nok så alvorlige kan være de kognitive bivirkninger.

Hvis patienterne har svært ved at mærke medicinen på tissetrang, kan de til gengæld se dybe spor efter den i pengepungen. For der er ikke tale om nogen billig medicin.

En opgørelse fra Lægemiddelstyrelsen fra juli 2004 viser, at Vesicare koster 9-15 kroner per defineret døgndosis (DDD). Detrusitol koster 16-32 kroner per DDD, og Urispadol koster 10-17 kroner.

Den lille effekt og den tilsvarende høje pris har imidlertid ikke skræmt lægerne fra at udskrive det til patienter - og patienterne fra at købe det, lægen har anbefalet.

I 2004 solgte Vesicare for knap en million kroner i løbet af et halvt år. Pfizers medicin, Detrusitol, solgte for 75 millioner kroner i 2004. Og Spasmo-lyt, som har været på markedet s iden 1998, solgte for godt otte millioner kroner.

STAR-studiet

Udført mellem maj 2003 og oktober 2004 i 17 lande, på 117 forskellige klinikker og steder og med 1.355 screenede patienter.