Hjernen - indefra og ud

Med to oversigtsartikler (1, 2) giver forskergruppen omkring neurobiologisk forskningsenhed på Rigshospitalet et spændende indblik i de muligheder, som moderne hjerneforskning åbner for detaljerede in vivo-studier af neuronale processer i den raske og syge hjerne. Den traditionelle naturvidenskabelige humane hjerneforskning var tidligere baseret på eksterne observationer af hjernens anatomiske og biokemiske strukturer - og i psykologien ved ekstern observation af dens reaktionsmønstre på forskellige stimuli. De moderne teknikker tillader nu at opfange den levende menneskelige hjernes processer - så at sige indefra og ud. Paulson et al (1) giver en historisk oversigt efterfulgt af nogle eksempler fra gruppens egne arbejder med funktionel kortlægning af den normale menneskehjerne.

Indtil for få år siden var det helt nødvendigt at anvende radioaktive sporstoffer og SPECT- eller PET-scannere, for at de regionale funktionsændringer i hjernebarken, oftest i form af blodgennemstrømningsændringer, kunne erkendes visuelt. Den seneste af disse metoder med brug af 11C-CO giver mulighed for en enestående høj tidsopløsning ved aktiveringsundersøgelser ved brug af nuklearmedicinske teknikker (1). Til mange formål er disse teknikker nu overhalet indenom af de funktionelle MR-metoder, fMRI. Hurtige, gentagne atraumatiske fMRI-målinger med blood oxygenation level dependent (BOLD)-teknikken anvendes nu i vid udstrækning til funktionel kortlægning af den normale hjerne uden brug af kontraststoffer eller isotoper. Dette har medført en eksplosiv udvikling i antallet af undersøgelser og givet grobund for et nyt videnskabeligt selskab, The Organization for Human Brain Mapping, som ved sine årlige internationale møder er vært for ca. 1.400 nye præsentationer af specifikke aktiveringsmønstre i den menneskelige hjernebark (http://www.humanbrainmapping.org). 80% af disse er udført med fMRI-teknikker. Det er karakteristisk for størstedelen af arbejderne inden for dette område, at de beskriver aktivering af specifikke loci, der er relateret til en bestemt funktion - som fx visuelle og auditive funktioner (1).

På trods af intensiv international udforskning, der har givet indsigt i mange detailfunktioner, ved vi fortsat forbløffende lidt om hjernens overordnede styrende mekanismer. Processer som hukommelse, selvgenereret kognitiv virksomhed (3) - eller mere abstrakt - følelser er stadig stort set uudforskede. Skeptikere har kaldt de nye teknikker for neofrenologi, hvormed de antyder, at vi på trods af avanceret teknologi stadig befinder os på et relativt lavt beskrivende niveau. Med brugen af tiltagende avancerede, computerbaserede analysemetoder er der håb om, at fremtiden vil bringe større sammenhæng i den store mængde isolerede »pletter«, som er lokaliseret på hjernekortet. Denne teknologi udvikles bl.a. i Danmark på Danmarks Tekniske Universitet (1). Funktionel kortlægning af hjernen har i beskedent omfang allerede fundet vej til klinikken. Præoperativ kortlægning af specifikke funktioner kombineret med avanceret stereotaktisk computeranalyse kan anvendes til nøjagtigt at lokalisere de kortlagte funktioner peroperativt under neurokirurgiske indgreb.

Gitte Moes Knudsens oversigtsartikel (2) giver indblik i et andet lovende forskningsfelt, som er baseret på nuklearmedicinske teknikker, in vivo-kortlægning af hjernens receptorsystemer. Ved indgift af blot få mikrogram radioaktivt mærket, specifik receptorligand kan man med SPECT- og PET-scanninger beskrive bindingsforløbet i delikate strukturer i hjernen. Mængden af receptorligand er så beskeden, at den ikke blokerer for binding af fysiologisk forekommende neurotransmittere eller lægemidler givet i farmakologiske doser. Ud over at give oplysninger om receptorernes lokalisation, tæthed og bindingspotentiale kan scanningsmetoderne også anvendes til at beskrive effekter, der er induceret af ændret neurotransmitterfrisætning. Således sker der under psykisk stress ved videospil en øget endogen dopaminfrisætning i basalganglierne, hvilket registreres som reduceret binding af den indgivne radioaktivt mærkede dopamin D2-receptorligand (4). På lignende måde kan man registrere bindingssteder og bindingsgrader for indgivne receptorspecifikke lægemidler i farmakologiske doser. Dette har selvsagt et stort potentiale for fremtidig udvikling og farmakologisk tilpasning af lægemidler.

Gitte Moes Knudsen (2) beskriver et område hvor in vivo-receptorundersøgelser allerede har fået klinisk gennemslagskraft. Ved anvendelse af radioaktivt mærket præsynaptisk dopamin-re-uptake-markør kan specifikke ændringer ved parkinsonisme afsløres meget tidligt - endog før der optræder kliniske symptomer. Ved klinisk anvendelse af disse teknikker har vi på flere hundrede patienter, der er undersøgt på Bispebjerg Hospital, fundet en diagnostisk specificitet på >95% og en sensitivitet på >85% for Parkinsons sygdom. Ved kombination med SPECT af postsynaptisk dopamin D2-markør kan differentialdiagnoserne mellem genuin Parkinsons sygdom og de forskellige såkaldte Parkinson-plus-tilstande yderligere belyses og øge sensitiviteten.