Interleukin-1 receptorantagonistbehandling af patienter med type 2-diabetes - sekundærpublikation

Interleukin-1 receptorantagonist (IL-1Ra)-ekspressionen er nedsat i de langerhanske øer hos patienter med type 2-diabetes, og høje glukosekoncentrationer inducerer IL-1 β i betaceller hos mennesker, nedsat insulinsekretion og betacelleapoptose. I et dobbeltblindet parallelgruppestudie blev 70 patienter med type 2-diabetes randomiseret til 13 ugers behandling med 100 mg anakinra (rekombinant human IL-1Ra) eller placebo. 13 ugers IL-1Ra-behandling reducerede glykeret hæmoglobin (HbA 1c ) og inflammatoriske markører. Betacellefunktionen blev fremmet. Insulinsensitiviteten var uændret. Der var ingen tilfælde af hypoglykæmi. Behandlingen tåltes godt.

Type 2-diabetes opstår, når betacellerne ikke længere kan kompensere for en perifer insulinresistens med forøget insulinsekretion [1, 2].

Type 2-diabetes er en progressiv sygdom, hvor betacellefunktionen aftager med sygdomsvarigheden [3]. IL-1β er et proinflammatorisk cytokin, som indgår i patogenesen til type 1-diabetes [4] gennem dets hæmning af betacellefunktionen og induktion af betacelleapoptose [5]. IL-1β -producerende betaceller er for nylig blevet fundet i pancreasautopsier fra patienter med type 2-diabetes [6].

Dette indikerer, at inflammatoriske mediatorer dannet i de Langerhanske øer indgår i patogenesen til type 2-diabetes og afdækker IL-1β som et potentielt farmakologisk angrebspunkt med henblik på at bevare betacellemasse og -funktion ved type 2-diabetes. IL-1Ra er en naturligt forekommende kompetitiv hæmmer af IL-1-bindingen til IL-1-receptoren. IL-1Ra-ekspressionen er nedsat i betaceller hos patienter med type 2-diabetes [7].

Vi ønskede at undersøge, om en ændring i balancen mellem IL-1Ra og IL-1β kunne forbedre betacellefunktionen og den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes.

Materiale og metoder

I dette placebokontrollerede og dobbeltblindede parallelgruppestudie blev i alt 70 patienter fra Steno Diabetes Center (Gentofte) og Universitetshospitalet i Zürich (Schweiz) randomiseret til enten 13 ugers rekombinant human IL-1Ra (100 mg anakinra) eller placebo begge taget som en daglig subkutan injektion. Al øvrig behandling forblev uforandret. Patienterne blev blokrandomiseret inden for hvert center styret fra Kantonsapoteket i Zürich.

Patienter

Protokollen blev godkendt af de deltagende centres videnskabsetiske komiteer samt Lægemiddelstyrelsen og Datatilsynet. Skriftlig informeret samtykke blev indhentet fra deltagerne før randomisering. Inklusionskriterier var: alder > 20 år, type 2-diabetes i henhold til American Diabetes Association-kriterier, diabetesvarighed > 3 måneder, body mass index (BMI) > 27 kg/m2 og glykeret hæmoglobin (HbA1c ) > 7,5%. Patienterne måtte ikke have ændret livsstil eller medicindosering i de forudgående tre måneder. Væsentligste eksklusionskriterier var: glutaminsyredecarboxylase 65- og/eller insulinoma-associated -2-antistoffer, HbA1c> 12%, faste-C-peptid < 400 pM, antiinflammatorisk behandling (fraset acetylsalicylsyre) og tidligere tuberkulose (Mantouxreaktion og røntgen af thorax).

Endepunkter

Det primære endepunkt var ændring i HbA1c fra 0 til 13 uger. Sekundære endepunkter var: 1) ændring i betacellefunktion bestemt som fastende proinsulin/insulin-ratio samt areal under kurven under en kombineret oral glukosetoleranstest (OGTT) og intravenøs glukosetoleranstest (IVGTT), 2) ændring i insulinsensitivitet bestemt via euglykæmisk hyperinsulinæmisk clamp [8], homeostatic model of assessment-sensitivity index (HOMA-SI), adipokiner og mRNA-ekspression i muskelbiopsier og 3) ændring i de inflammatoriske parametre C-reaktivt protein (CRP) og IL-6.

Procedurer

Ved start og efter 13 ugers IL-1Ra-behandling blev der udført en to timers OGTT efterfulgt af en 12 minutters IVGTT (glukose/arginin/glukagon). Euglykæmiske hyperinsulinæmiske clamps og muskelbiopsiundersøgelser blev ved start og efter de 13 uger udført på en subgruppe (n = 35), som accepterede disse.

Statistik

Alle analyser blev udført efter intention to treat- princippet. Forskelle mellem de to grupper blev undersøgt med uparret t-test samt med Wilcoxon rank sum-test ved ikkenormalfordelte værdier. Ved kategoriske variable blev Pearsons χ2 -test anvendt. Til at analysere effekter af karakteristika ved forsøgets start på det primære endepunkt anvendte vi en bivariat regressionsanalyse.

Resultater
Udgangsværdier

Fraset en højere HbA1c (8,7% vs. 8,2%) og mere kardiovaskulær sygdom (47% vs. 23%) i IL-1Ra-gruppen var der ingen forskel på de to grupper ved forsøgets start.

Glykæmisk kontrol

Efter 13 uger var placebogruppens HbA1c steget med 0,13%, hvorimod IL-1Ra-gruppens var faldet med 0,33% (Figur 1A ), hvilket resulterede i en forskel mellem grupperne på 0,46% (p = 0,03). Antallet af patienter med reduceret HbA1c efter 13 uger var 21 ud af 34 i IL-1Ra-gruppen og ti ud af 33 i placebogruppen (p < 0,001). HbA1c var allerede lavere i IL-1Ra-gruppen efter fire uger. Fasteglukoseværdier målt hjemme af patienterne en gang ugentligt var gennem de 13 uger lavere hos IL-1Ra-gruppen end hos placebogruppen (Figur 1B). Ved inddeling i tertiler efter kropsoverfladeareal (BSA) som et surrogatmål for fordelingsvolumen, fandtes en sammenhæng mellem BSA og HbA1c i IL-1RA-gruppen (Figur 1C), men ikke i placebogruppen (Figur 1D).

Betacellefunktion

Efter 13 ugers behandling forbedredes betacellefunktionen i IL-1Ra-gruppen, hvorimod den faldt i placebogruppen (Figur 2 ). Der var korrelation mellem ændringerne i betacellefunktion og ændringerne i HbA1c i IL-1Ra-gruppen, men ikke i placebogruppen.

Insulinsensitivitet

Tretten ugers behandling med IL-1Ra medførte ingen ændring af insulinsensitiviteten målt ved euglykæmisk hyperinsulinæmisk clamp og ved HOMA-SI. Der var ligeledes ingen ændringer i mRNA-ekspressionen af de insulinregulerede gener glukosetransporter 4 (GLUT4) og peroxisom-proliferator-aktiveret receptor-γ koaktivator 1α (PGC-1α ) fra muskelbiopsier eller i plasmaværdierne af adipokinerne adiponectin, resistin, tumornekrosefaktor α , leptin, monocyt kemotaktisk faktor 1 og IL-8.

Inflammatoriske markører

Niveauerne af CRP var signifikant lavere både efter fire uger (fald på 4,28 ± 1,28 mg/l vs. 0,57 ± 0,91 mg/l, p = 0,02) og 13 uger (fald på 4,39 ± 1,45 mg/l vs. -0,31 ± 0,28 mg/l, p = 0,002) i IL-1Ra-gruppen end i placebogruppen. Ligeledes fandtes signifikante fald i IL-6-niveauer efter fire uger (1,65 ± 0,3 ng/l vs. -0,3 ± 0,35 ng/l, p < 0,001) og 13 uger (1,45 ± 0,38 ng/l vs. -0,29 ± 0,31 ng/l, p < 0,001) i IL-1Ra-gruppen sammenholdt med i placebogruppen. Hverken værdier ved forsøgets start eller ændringer i CRP og IL-6 var korrelerede til ændringerne i HbA1c .

Multivariatregressionsanalyse af udgangsværdier i forhold til primært endepunkt

Kun udgangskropsvægt og -BMI korrelerede signifikant med faldet i HbA1c (kovariateffekt: p = 0,003 og 0,004, behandlingseffekt: p = 0,08 og 0,05, kombineret effekt: p = 0,001 og 0,002 for kropsvægt og BMI respektive).

Bivirkninger

Der var ingen tilfælde af symptomatisk hypoglykæmi, og fraset et selvlimiterende erytem ved injektionsstedet observeret hos 50% af patienterne i IL-1Ra-gruppen, var der ingen forskelle i bivirkninger grupperne imellem.

Diskussion

Resultaterne af denne undersøgelse viser, at hæmning af IL-1 med IL-1Ra forbedrer den glykæmiske kontrol hos patienter med type 2-diabetes. En forbedret betacellefunktion synes at ligge til grund for behandlingseffekten, da vi fandt forøget insulin/C-peptid-sekretion, men ingen ændringer i insulinsensitiviteten eller BMI. Der var ligeledes ingen sammenhæng mellem fald i HbA1c og ændringerne i CRP og IL-6, så reduceret systemisk inflammation synes ikke at have medvirket til den forbedrede betacellefunktion. Den korte interventionsperiode og manglen på dosis-findings -studier begrænser undersøgelsen. Sammenhængen mellem BSA og HbA1c indikerer, at en højere IL-1Ra-dosis kunne give yderligere behandlingsrespons. Undersøgelsen tyder på, at IL-1-antagonisme har terapeutisk potentiale i behandlingen af type 2-diabetes. I fremtidige undersøgelser vil højere doser af IL-1Ra og længere behandlingvarighed blive testet med det formål yderligere at forebygge betacelledestruktion og fremme betacelleregeneration hos patienter med type 2-diabetes.

Claus Morten Larsen, Skyttedal 24, DK-2850 Nærum. E-mail: cmla@steno.dk

Antaget: 10. juli 2007

Interessekonflikter: Claus Morten Larsen , Allan Vaag , Aage Vølund og Thomas Mandrup-Poulsen ejer aktier i Novo Nordisk. Thomas Mandrup-Poulsen og Allan Vaag har modtaget forskningsstøtte fra Novo Nordisk.

Taksigelser: Bioanalytikerne Hanne Foght , Helle Niebling , Marianne Modest og Charlotte Leth samt studiesekretær Karen Kruse takkes for deres hjælp.

This article is based on a study first reported in the New England Journal of Medicine 2007;356;1517-26.