Interview med nobelpristager Harold E. Varmus: Han banede vejen for livreddende behandling af leukæmi

Engang var prognosen for patienter med kronisk myeloid leukæmi nedslående. Kun 50 procent af patienterne var i live efter 3-4 år. I dag kan de fleste behandles og leve uden symptomer lige så længe, som hvis de havde været raske.

Den markante ændring skyldes to forskere, som overhovedet ikke beskæftigede sig med blodsygdomme, de amerikanske virologer Mike Bishop og Harold E. Varmus. De opdagede, at nogle retrovirus forårsager cancer ved at kapre gener i normale celler, som kan mutere og blive til kræftfremkaldende gener, såkaldte onkogener. Kimen til kræft findes altså i cellen.

Det var grundforskning, som fik stor betydning for forskning i og behandling af en række cancersygdomme, herunder altså nogle af de hæmatologiske.

I 1989 fik de Nobelprisen i fysiologi og medicin for opdagelsen.

Den nye viden ændrede cancerforskningen fundamentalt, fordi den åbnede for udforskning af mekanismerne bag en række kræftformer og gjorde det muligt at udvikle nye lægemidler.

Målet var at modvirke den cancerdrivende proteinsyntese i cellerne, som onkogenerne er årsag til, og som karakteriserer flere kræftsygdomme.

De mutationer, som forvandler protoonkogener til onkogener, ændrer nemlig naturen eller mængden af det protein, som genet koder for, så de får cellerne til at vokse og dele sig i hastigere tempo og forhindrer dem i at lægge sig til at dø, som de ellers normalt gør.

I dag siger Harold E. Varmus om effekten af opdagelsen inden for de forskellige kræftformer: »Det er nok det mest meningsfulde og den største tilfredsstillelse, vi har fået ud af vores forskning«.

Vi skal tale om preprint

»Let’s talk preprint« står der hen over brystet på Harold E. Varmus’ T-shirt, som han har på under interviewet, der foregår via Zoom. Og det er ikke tilfældigt. Han vil meget hellere tale om preprint, videnskabelige artikler, som offentliggøres online, inden de er fagfællebedømt og godkendt til udgivelse, end han vil tale om den Nobelpris, han fik for over 30 år siden.

Afsættet for mødet med den 82-årige nobelpristager er ellers hans betydning for nogle af de hæmatologiske kræftsygdomme, som netop skyldes det gennembrud, som han fik Nobelprisen for.

Men Harold E. Varmus er ikke optaget af Nobelprisens hæder eller i det hele taget af fortidens bedrifter i sig selv. Han har skrevet sine erindringer for længe siden og er nu som altid travlt optaget af cancerforskning og af at gøre sin indflydelse gældende både i hjemlandet og internationalt for at fremme forskning, global health og hurtig og fri formidling af videnskabelige resultater.

Han er professor på Weill Cornell Medicine i New York, hvor han leder en forskningsgruppe, og han er tilknyttet New York Genome Center. Dertil kommer, at han er involveret i projekter, som skal fremme videnskab og sundhed i tredjeverdenslande.

Så man forstår, at han ikke har tid til at dvæle ved fortiden, medmindre det tjener et formål. Og det gør det faktisk, for Harold E. Varmus har nogle budskaber, som knytter sig til hans karriere. Som for eksempel, hvor tidligt og målrettet man ikke nødvendigvis skal indlede en forskerkarriere, hvor vigtigt det er at have »fingrene i dejen« som administrativ leder af forskningsinstitutioner, og hvorfor forskningsmidler ikke skal fordeles efter sygdomme. Derfor skal vi altså helt tilbage til starten af 1960’erne, inden vi taler om preprint – og om publicering i det hele taget, om COVID-19, og hvorfor undervisning i videnskabelig tænkning er vigtigere end nogensinde.

Fra Shakespeare til retrovirus

Engang som ung studerende rundede Harold E. Varmus Kronborg i Helsingør. Han læste engelsk litteratur, så »Hamlets borg« var et naturligt rejsemål. Dengang tænkte han ikke på at blive hverken læge eller forsker.

Han bruger gerne sin egen historie som afsæt for et opgør med den opfattelse, at nogle mennesker er født til at forske, og at jo tidligere de kommer i gang, desto bedre.

»Jeg har den overbevisning, at man ikke skal have at vide, når man er 17 år, hvad man skal lave resten af livet. Nogle gange tager det tid at modne, og den modningsproces er vigtig for evnen til at tænke i forskellige problemstillinger og udvikle interesser, som kan blive vigtige senere i livet«, siger han.

Selv var han som ung ikke exceptionelt god i skolen. Fritiden blev ikke brugt på at nærlæse fysikkens love, men på tennis, svømning og romanlæsning på Long Island, hvor han voksede op.

Faderen var læge, og Harold E. Varmus ville egentlig gå i hans fodspor, men blev interesseret i filosofi og litteratur og begyndte at læse engelsk litteratur.

Alligevel skiftede han som 22-årig til medicin og tog en lægeuddannelse. Stadig uden at se sig selv som forsker.

En tid troede han, at han skulle være psykiater, men opdagede i mødet med sin første patient at han var mere optaget af hjernens biologi end af sindets afkroge.

Han forestillede sig et liv som læge og underviser med interesse i klinisk forskning.

Så brød vietnamkrigen ud, og det hele tog en uventet drejning. Som modstander af krigen kunne den unge læge i kraft af sin uddannelse gøre tjeneste hos National Institutes of Health (NIH) i stedet for at trække i uniformen. Og det gjorde han, og nu var han for første gang fast tilknyttet et laboratorium. Trods en fumlende start lærte han snart at sætte eksperimenter op og blev grebet af at forske i regulering af genekspression i bakterier.

Idéen om at udnytte bakterier og andre enkle organismer som model til at forstå basale mekanismer i mere komplekse organismer var forholdsvis ny, og det fangede den unge mediciner.

I laboratoriet lærte han molekylærbiologiske metoder, og han tog desuden kurser i virus og i cancer på NIH. De vakte hans interesse for tumorvirologi.

Forskerkarrieren tog fart på The University of California i San Francisco hos Mike Bishop. Begge var optaget af at kortlægge, hvordan cancerceller har fået træk, som giver dem evolutionære fordele i forhold til andre celler ved at vokse og dele sig hurtigt, undgå celledød og udnytte blodet til transport for at kolonisere andre dele af kroppen.

»Jeg var ret sikker på, at gener havde stor betydning i cancer, men det var der ikke enighed om dengang. Virus viste sig at være en simpel måde at studere mekanismerne på, fordi de kun har ganske få gener: 5-10 stykker. Her kunne man tage et virus og sætte ind i en celle – det var en invitation til at lære noget vigtigt«.

Mit fornavn er ikke »doktor«

Fire år efter, at han fik Nobelprisen, skiftede han som 53-årig karrierespor – dog stadig med forskning som den røde tråd.

Præsident Bill Clinton udnævnte ham til direktør for NIH, der som bekendt administrerer de offentlige forskningsbevillinger.

Han har også været direktør for Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York og blev under præsident Barack Obama direktør for National Cancer Institute (NCI) og rådgiver for præsidenten – blandt meget andet.

Men han bryder sig ikke om titler. Da han mødte op som ny direktør på NCI i 2010, meddelte han sine medarbejdere: »Mit fornavn er ikke ,Doktor’, det er Harold, og jeg kan godt lide at blive kaldt for Harold«.

Det var vigtigt for ham at holde fokus på forskningen og ikke på titler, regler og administration. Han har derfor også sat flere førende forskere ind i lederstillinger, og selv har han hele tiden stået med en fod i laboratoriet.

»Min forskning var ikke på samme niveau som før, men det var vigtigt for mig at følge med i det og minde mig om hver dag, at det at træne unge forskere og gøre nye opdagelser er vigtigt og vanskeligt arbejde. Det værste for en leder i en videnskabelig organisation er at blive fjern for det, som man faktisk arbejder for«, siger han.

Da Harold E. Varmus blev direktør for NIH, gik han fra at være leder af 25 forskningsmedarbejdere med et budget på en million dollars til at stå i spidsen for 20.000 ansatte plus 30.000 på forskningslegater og et budget på lige under 11 milliarder dollars.

Trods pres fra interessegrupper fastholdt han så vidt muligt, at uden ekstraordinære grunde skulle ingen felter have forholdsvis flere midler end andre.

Men det skete flere gange, at han kom under pres for at bevilge ekstra midler til forskning i en bestemt sygdom. Kendte personligheder stillede op i kampen for flere midler til netop deres lidelse. Blandt dem VM-bokseren Muhamed Ali, som havde Parkinsons sygdom, og skuespilleren Christoffer Reeves, som spillede »Superman«, men blev lam af en rygmarvsskade efter en rideulykke. Som regel stod Harold E. Varmus fast og forsvarede sit standpunkt:

»At advokere for midler til én bestemt sygdom er vanskeligt – fordi det ikke hænger sammen med den måde, videnskab fungerer på. Ofte er forskning i et grundlæggende princip i biologi en mere effektiv tilgang til sygdom end forskning i en specifik sygdom«, siger han.

NHI-budgettet voksede til 18 milliarder dollars under hans ledelse, hvilket mange fremhæver som hans vigtigste bedrift som direktør. Men det bryder han sig ikke om.

»Det er ikke, hvad jeg selv lægger vægt på. Jeg er mere stolt af de politiske og ledelsesmæssige ændringer, jeg gennemførte«, siger han.

»Forskningen, den videnskabelige kultur, og hvordan vi kan være med i kampen om at gøre nye opdagelser, interesserer mig som leder. Og i øvrigt: Selvom vi næsten fordoblede budgettet, så blev stigningen senere udhulet af inflationen, og det blev faktisk rigtig svært for folk at få job og penge til forskning«.

Det var under præsident George W. Bush i 2001-2009, at budgettet blev undermineret.

Som direktør var Harold E. Varmus blandt meget andet dybt involveret i det menneskelige genomprojekt, i at bygge et nyt forskningshospital på NIH, i Global Health-projekter og i at sikre hurtig og fri adgang til videnskabelig litteratur.

COVID-19 afslører gab mellem videnskab og offentligheden

Tilbage til nutiden. Under COVID-19 har Harold E. Varmus som virolog blandet sig i den offentlige debat, og han mener, at pandemien har blotlagt et kompliceret forhold mellem offentligheden og videnskaben.

»På den ene side har vi set en anerkendelse af videnskaben og på den anden side en kolossal vrede, som er svær at forstå. Her i USA bl.a. mod Anthony Fauci – det har været meget demoraliserende for os at se«, siger Harold E. Varmus.

Pandemien har også afsløret en generel manglende forståelse af, hvad videnskab er, mener han.

»Folk anerkender videnskabens betydning, men de forstår ikke, at når vi har vacciner, så skyldes det basal forskning igennem 30-40 år. Forskning i immunologi, genomer og virus. Folk tror, det handler om at købe et resultat fra et firma«, siger han.

»De forstår heller ikke, at en pandemi af den her art er ny, så vi ved ikke alt – vi er nødt til at gætte – og det er ikke altid korrekt. Der er ikke forståelse for, at videnskab leverer den bedste information, som er tilgængelig«.

Harold E. Varmus mener, at der skal rettes op på den videnskabelige forståelse, og det skal ske så tidligt som muligt i folkeskolen og gymnasiet.

»Videnskabelig metode er langt vigtigere end at lære en bunke fakta, men undervisningen er i dag alt for faktabaseret. Vi skal lære eleverne at løse problemer. Du kan ikke finde det i bøgerne, du må selv lave eksperimenter«.

Næsten »besat« af fri adgang til artikler

Og nu omsider til T-shirten og preprint. Harold E. Varmus har med egne ord i årevis været nærmest »besat« af open access: gratis onlineadgang til fagfællebedømt forskning. Og han er altså også en varm fortaler for preprint, hvor artiklerne allerede er tilgængelige, inden de er fagfællebedømt.

Han var som direktør for NIH med til at etablere det første offentlige digitale bibliotek med videnskabelig litteratur inden for biomedicin: PubMed Central i 1999.

Og da en kollega gjorde ham opmærksom på, hvordan forskere var »slaver« af publiceringsindustrien, engagerede han sig i at udvikle nye forretningsmodeller til at offentliggøre videnskabelige resultater.

»Hele den akademiske verden har lagt stor vægt på, om en artikel publiceres i et tidsskrift, hvor den får mange citater, og det har stor indflydelse på forskernes karriere, hæderspriser og forfremmelser. Og det har en dårlig indflydelse på videnskaben. Derfor foreslog jeg open acces inden for det medicinske område allerede i 1999. Det var inspireret af det første videnskabelige onlinearkiv arXiv.org, som blev startet i 1991 af fysikeren Paul Ginsparg«, fortæller Harold E. Varmus.

»Jeg foreslog et nyt system, som også omfattede preprint, men det mødte enorm modstand fra forlagene, men også fra forskere, som ikke ønskede ændringer, som ville true deres favorittidsskrifter«.

I 2001 var han med til at etablere nonprofitorganisationen Public Library of Science (PLoS), som nu offentliggør videnskabelige fagfællebedømte artikler gratis på internettet.

I dag noterer han med tilfredshed, at flere både offentlige og private fonde har indset, at de har et medansvar for publiceringen af de resultater, som de har finansieret, så forskerne får midler til at betale for offentliggørelse, uden at læserne skal betale.

Og desuden at preprint vinder udbredelse, så forskningsresultater kan deles langt hurtigere.

»Vi er ikke i mål endnu, men der er sket meget. Og nu – ikke mindst under COVID-19 – har det vist sig, at folk gerne vil have de informationer ud også inden peerreview, fordi det ellers kan tage et år eller mere at komme ud med et forskningsresultat«, siger han.

Han deler ikke den bekymring, nogle forskere nærer for, at kvaliteten er ringere uden fagfællesbedømmelse.

»Peerreview gør ikke en stor forskel. Som peerreview’er forbedrer du præsentationen, og somme tider foreslår du ekstra eksperimenter. Det er en god ting. Men når det kun resulterer i, at forskeren sender artiklen til et andet tidsskrift – og der så går meget længere tid, før det kommer ud, så er jeg ikke sikker på, at fordelene modsvarer ulemperne ved det. Alt for ofte er peerreview et forsøg på at afgøre, hvor vigtig en artikel er – og ikke hvor god den er«, siger han.

I Europa findes nu Plan S, et initiativ, som skal sikre open access af offentligt finansierede forskningsresultater. Det blev lanceret i 2018 af Science Europe, der repræsenterer fonde og forskningsinstitutioner i 28 europæiske lande. Danmarks Frie Forskningsfond og Danmarks Grundforskningsfond er blandt medlemmerne. Målet er at forhindre, at vigtige forskningsresultater bliver gemt bag betalingsmure af førende udgivere som for eksempel Elsevier og Springer.

»Plan S er et meget vigtigt nyt værktøj og i tråd med, hvad jeg foreslog for 22 år siden. Mange af dem, der bevilger forskningsmidler, har nu tilsluttet sig, og det betyder, at alle, der benytter deres fondsmidler, forpligter sig til at gøre deres arbejde tilgængeligt for offentligheden straks og uden forsinkelse«.

Harold E. Varmus mener, at forskerne selv også bærer en del af ansvaret for, at højtprofilerede tidsskrifter stadig slipper af sted med at begrænse adgangen til vigtige videnskabelige artikler.

»Disse tidsskrifter trives fortsat på trods af en slags antisocial politik, fordi så mange akademiske forskere vurderer hinandens arbejde og måler evner og præstationer baseret på, hvor folk har offentliggjort, og ikke på indholdet i deres artikler«, siger han.

En travl Harold E. Varmus skal videre, måske til et næste Zoom-møde – måske med et andet T-shirtbudskab. Han er engageret i flere projekter.

For bare at nævne et par: På New York Genome Center er han aktuelt involveret i projektet Polyethnic 1000, som skal udbygge The Cancer Genome Atlas (TCGA) med større etnisk variation ved at kortlægge den genetiske oprindelse af cancer i patientpopulationer i New York med asiatisk, afrikansk og sydamerikansk afstamning.

Og i april 2021 blev han udnævnt til leder af et internationalt videnskabeligt råd Science Council, som refererer til generaldirektøren for WHO. Rådet skal rådgive ham om nye teknologer, som bør udbredes for at forbedre den globale sundhed.

Hvis han fortsætter med samme aktivitetsniveau, er der snart stof til en fortsættelse af erindringerne »The art and politics of science«, som udkom i 2009. En bog, som naturligvis er frit tilgængelig på PubMed.

Opdagelsen: Man tager en kylling …

1970–1989

Det hele begyndte med en kylling, som havde en kræftknude på brystet. Det var i 1909, og kyllingen kom ved et tilfælde i hænderne på den amerikanske læge og patolog Peyton Rous, 1879-1970, på Rockefeller Institute for Medical Research i New York.

Peyton Rous skar en del af kyllingens svulst ud, mosede den og filtrerede den fri for celler. Så sprøjtede han væsken ind i andre kyllinger. Inden for få uger fik de nu også svulster. Dermed viste Peyton Rous, at kræftsvulster kan skyldes virus.

Det var helt ny og overraskende viden, og den etablerede tumorvirologi som et nyt forskningsfelt, som bidrager til forståelsen af kræft – og til udvikling af nye behandlinger.

Peyton Rous høstede da også Nobelprisen for sin opdagelse, men først i 1966.

Mere end et halvt århundrede efter Peyton Rous’ opdagelse gik Harold E. Varmus og Mike Bishop ind i feltet cancervirologi. Mens Peyton Rous havde opdaget, at kræft blev overført af et virus, ville de to forskere i San Fransisco finde ud af, hvordan kræft opstod.

Et bestemt virus spillede en hovedrolle i deres forskning – det virus, som Peyton Rous havde arbejdet med, og som bærer hans navn: Rous sarcoma virus. Det havde vist sig at forårsage cancer i mange andre dyr end lige høns: fisk, andre fugle og forskellige pattedyr.

Og vi ved nu, at det ligesom hiv er et retrovirus, som laver en DNA-kopi af RNA og sætter en kopi ind i cellens kromosomer.

»Det var før genteknologien tog fart. Udforskningen af retrovirus var en indgangsvej til det menneskelige genom på et tidspunkt, hvor kortlægningen af det menneskelige genom syntes umulig«, forklarer Harold E. Varmus.

De to forskere opdagede, at retrovirus kaprer gener fra celler i værtsdyret og omdanner dem til cancerskabende gener – såkaldte onkogener.

Ikke alle gener egner sig til det formål. Det er en bestemt slags, nemlig dem, som spiller en afgørende rolle i kontrollen af celledeling, differentiering og celledød. Og de kaldes for protoonkogener.

De koder for proteiner, der fremmer og stimulerer cellevækst og -deling, hæmmer celledifferentiering og standser celledød. Alt sammen normale processer.

»Retrovirus identificer og vælger dem ud, fordi de har evnen til at udvikle cancer«, forklarer Harold E. Varmus.

Protoonkogener er altså et forstadie til onkogener. De bliver kræftfremkaldende, når mutationer får dem til at ændre i proteinproduktionen, så de koder for mere eller ændret protein.

Dermed speedes cellevækst og -deling op, mens færre celler differentierer, og flere overlever.

De to forskeres fund førte til opdagelsen af menneskelige onkogener, og siden er identificeret mange forskellige onkogener, som er blevet mål for kræftmedicin.

Det er et eksempel på, hvordan grundforskning kan bane vejen for bedre sygdomsbehandling.

»Du forsøger at løse et biologisk problem – hvorfor et hønsevirus forårsager cancer – og det er ikke alle, der synes, det er interessant. Men det viser sig så, at det har betydning for vores forståelse af, hvordan cancer udvikler sig hos mennesker. Og i vores basale forståelse af cellernes livscyklus og genernes rolle«, siger Harold E. Varmus.