Kalcimimetica og uræmisk sekundær hyperparatyroidisme

Kronisk nyreinsufficiens (CRF) er ledsaget af markante forstyrrelser i en række endokrine systemer, inkluderende hormoner af overordnet betydning for calcium- og fosfathomeostasen. Nyrerne producerer biologisk aktivt 1,25 (OH)2 D3 . Med progredierende uræmi aftager koncentrationen af 1,25(OH)2 D3 . Nyrens evne til at udskille fosfat aftager ligeledes. Den efterfølgende tilstand med hyperfosfatæmi, lav 1,25(OH)2 D3 og hypokalcæmi fører til udvikling af sekundær hyperparatyroidisme (sek. HPT), der er karakteriseret ved øget biosyntese og sekretion af parathyroideahormonet (PTH) og udvikling af hyperplasi af gld. parathy- roideae. Sek. HPT medfører udvikling af renal osteodystrofi. Herudover har de høje PTH-niveauer ved uræmi toksiske effekter på en række organer, og PTH betragtes som et af de mange mulige uræmiske toksiner. Profylakse og behandling af sek. HPT er i dag primært rettet mod en reduktion af hyperfosfatæmien ved at nedsætte den intestinale fosfatab-sorption. Herudover behandles med biologisk aktivt D-vitamin, calcitriol eller alfacalcidol, hvis hovedeffekt er at supprimere parathyroideahormon genekspressionen.

Plasma-Ca2+ er den væsentligste faktor i regulationen af parathyroideafunktionen. Et fascinerende fremskridt i 1993 var Brown et al's opdagelse, karakterisering og kloning af en calcium sensing receptor (CaR) i parathyroideacellen. En tilsvarende receptor er siden fundet i en række andre organer, såsom nyrer, hjerne, thyroidea etc. CaR er en lavaffinitetreceptor på celleoverfladen, som gør det muligt for cellen at detektere og respondere på ganske små ændringer i ekstracellulær Ca2+ .

CaR minder om en peptidhormonreceptor, er medlem af familien af 7TM G-protein-koblede receptorer og indeholder flere regioner med negativt ladede aminosyrer i dets ekstracellulære domæne. Det er her, at Ca2+ -ionen bindes. Aktivering af CaR i gld. parathyroideae resulterer i hæmning af PTH-sekretionen, og CaR er formentlig den primære fysiologiske enhed, der er af væsentligst betydning i reguleringen af PTH-sekretionen. Der er påvist flere mutationer af denne CaR med signifikante kliniske implikationer.

CaR's regulering er kun kendt i sparsomme detaljer. Ekspressionen af CaR i gld. parathyroidea er nedsat hos uræmiske patienter med svær sek. HPT.

Demonstrationen af en CaR i gld. parathyroideae blev hurtigt fulgt op af en ny type farmaka, kalcimimetica, NPS-R568 og NPS-R467. Disse er små, fenylalkylaminderivater, der virker som CaR-agonister og øger følsomheden af CaR for aktivering via ekstracellulær Ca2+ . Effekten af disse kalcimimetica er, at CaR »tror«, at den ekstracellulære Ca2+ -koncentration er højere end den i virkeligheden er. Som forventet har disse kalcimimetica vist sig at have en effekt på forholdet mellem Ca2+ og PTH, en effekt, der resulterer i, at PTH supprimeres mere, end man ville forvente ved en given plasma-Ca2+ -koncentration.

Effekten på den sek. HPT er klart vist eksperimentelt in vivo. Ud over en hæmmende effekt på PTH-sekretion og på udvikling af parathyroideahyperplasi er der efter længere tids brug en sekundær gavnlig effekt på renal osteodystrofi.

Kliniske studier med anvendelse af kalcimimetica er relativt få. Der opnås en markant suppression af PTH-sekretion og samtidig induceres et vist fald i plasma-Ca2+ . De tidlige analoger af kalcimimetica var karakteriseret ved en kort plasmahalveringstid. En ny analog, AMG-073, har mere optimal biotilgængelighed og længere halveringstid og må forventes at have en længerevarende og mere optimal evne til suppression af PTH. Også denne nye analog indgår i kliniske studier. Det er spændende, men måske også stadig lidt bekymrende, at kalcimimetica i de foreløbige studier har vist sig ikke at have markant effekt på de CaR, der er påvist i andre organer end gld. parathyroideae.

Det er således klart vist, at kalcimimetica har en udtalt og meget hurtig supprimerende effekt på PTH-sekretionen hos patienter med sek. HPT og i øvrigt også hos patienter med refraktær HPT. Man forventer, at kalcimimetica fremover vil være en væsentlig komponent i behandling af sek. HPT. Dermed ikke nødvendigvis sagt, at behandlingen af de ur-æmiske patienter med svær, sek. HPT bliver lettere, men formentlig bliver den bedre og mere specifik. Der er en teoretisk og fundamental forskel mellem effekten af 1,25 (OH)2 D3 og kalcimimetica på sek. HPT, idet D-vitamin virker på PTH-gen og hæmmer PTH-biosyntesen, mens kalcimimetica virker via CaR og dermed har sin hovedeffekt på minut til minut-sekretionen af PTH. D-vitamin-analoger resulterer derfor i længere tids suppression af PTH-syntesen, mens kalcimimetica virker ved kort tids suppression af PTH-sekretionen og har hermed en intermitterende dosisafhængig virkning.

Den kliniske anvendelse af kalcimetica er i sin vorden. Ud over induktion af hypokalcæmi har bivirkningerne ifølge foreløbige rapporter været sparsomme. På blot lidt længere sigt vil anvendelsen af kalcimimetica formentlig i kombination med anvendelse af biologisk aktivt D-vitamin og nye fosfatbindere vise sig at repræsentere et helt nyt, potent og væsentligt tilbud i profylaksen og behandlingen af den sek. HPT hos uræmiske patienter.

Reprints: Klaus Ølgaard , Nefrologisk Afdeling P, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.