Skip to main content

Mitokondriesygdomme

John Vissing

2. nov. 2005
3 min.

Fra at være en sjælden, eksotisk sygdomsgruppe for bare 14 år siden er mitokondriesygdomme i dag vokset til at blive hyppige lidelser, som læger inden for næsten alle medicinske specialer kan støde på. Cirka 1% af alle tilfælde af sukkersyge, hørenedsættelse, epilepsi og en endnu større procentdel af apopleksi hos unge og uforklarede multisystemlidelser skyldes mitokondriesygdomme. Dysfunktion af mitokondrierne er også sat i forbindelse med tilstande som Parkinsons sygdom, demens og aldring. Mitokondrierne indeholder deres eget lille, kompakte, cirkulære DNA (mtDNA), som fylogenetisk kan føres tilbage til bakterie-DNA (1). Encellede gærceller blev for over en milliard år siden invaderet af en forfader til α -proteobakterien, der havde et enzymapparat med potentiale for oxidativ forbrænding, og dette skabte grundlaget for dannelsen af flercellede organismer. Siden blev der udviklet en udtalt symbiose mellem bakterien og værtscellen, og det er vel de færreste af os, som tænker på, at vi går rundt med reminiscenser af bakterielt materiale i kroppen i form af mitokondrier.

Den eksplosive stigning i erkendelsen af mitokondriesygdommenes eksistens startede ikke i 1963 ved mtDNAs opdagelse, men først i 1988, da de første sygdomsfremkaldende mutationer i mtDNA blev fundet (2, 3). Disse opdagelser startede en veritabel skattejagt efter mutationer i mtDNA, hvilket har resulteret i fund af over 100 forskellige patogene mutationer til dato. Jagten er de senere år gået ind på at kortlægge de nukleære mutationer, som også forårsager mitokondriesygdom - en langt sværere opgave på grund af det kromosomale genoms størrelse.

Som det fremgår af Østergaard et al's oversigtsartikel om mitokondriesygdomme i dette nummer af Ugeskriftet (4), er mitokondriesygdommenes udtryksformer mangfoldige, og den molekylærgenetiske og biokemiske udredning er kompliceret. Disse forhold kræver en centraliseret behandling af mitokondriesygdomme. Genetisk rådgivning er kompliceret, fordi sygdommene ud over klassisk mendelsk recessiv, dominant og kønsbunden nedarving også kan nedarves maternelt eller opstå sporadisk. For nylig er endnu en arveform kommet til, idet det er vist, at mtDNA også kan nedarves paternelt (5). Og mitokondrierne skal nok fortsætte med at overraske os i de kommende år. Mange uløste spørgsmål inden for feltet presser på for at blive løst.

MtDNA har en højere mutationstilbøjelighed end nukleært DNA, hvilket skyldes, at mtDNA mangler histoner, som beskytter mod mutationer, og mangler de reparative mekanismer, som nukleært DNA er udstyret med, og så er mtDNA udsat for en større påvirkning af frie radikaler, som kontinuerligt dannes i mitokondrierne ved den oxidative fosforylering. Spørgsmålet er imidlertid, om dette er årsagen til, at de fleste erkendte tilfælde af mitokondriesygdom kan tilskrives mutationer i mtDNA, eller om mitokondriesygdom, der er forårsaget af mutationer i nukleært DNA, er underdiagnosticeret, fordi det kromosomale arvemateriale er mindre tilgængeligt for mutationsanalyse end det lille mitokondriegenom. De seneste års forskning tyder på, at fundne nukleære mutationer, der giver mitokondriesygdom, kun er toppen af isbjerget. Man ved også meget lidt om, hvorfor mutationsbyrden i forskellige væv varierer så meget ved sygdomme, der er forårsaget af mtDNA-mutationer. Hvad er det for mekanismer, som påvirker mutationsbyrdens differentiering i fosterstadiet, og hvordan udvikler mutationsbyrden sig med alderen? Hvad er det for forhold, som betinger en næsten uforudsigelig penetrance af sygdommen fra mor til afkom ved sygdomme, der er forårsaget af mtDNA-mutationer, og hvor hyppigt kan paternel nedarving forekomme? Disse spørgsmål og mange andre kan vi se frem til at få løst i de kommende år, hvor forskningen på dette nye felt forhåbentlig vil lede os dybere ind i disse vitale organellers biologi.


Referencer

  1. Gray MW, Burger G, Lang BF. Mitochondrial evolution. Science 1999; 283: 1476-81.
  2. Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions of mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature 1988; 331: 717-9.
  3. Wallace DC, Singh G, Lott MT et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science 1988; 242: 1427-30.
  4. Østergaard E, Wibrand F, Horn N et al. Mitokondriesygdomme. Ugeskr Læger 2003;165:663-8.
  5. Schwartz M, Vissing J. Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 2002;347:576-80.