Molekylær målrettet behandling af hæmatologiske sygdomme med monoklonale antistoffer og tyrosinkinasehæmmere

Ved malign hæmatologisk sygdom har hovedmidlet i en lang årrække været cytostatisk behandling. Der er nu ved at fremkomme lægemidler, der selektivt angriber strukturer i de relevante celler, bl.a. i form af monoklonale antistoffer mod linjespecifikke overfladeantigener og i form af hæmmere af sygdomsspecifikke proteiner, fx tyrosinkinaser.

Monoklonale antistoffer, der ofte er humaniserede, hvorved kun det specifikke bindingssted er murint, kan dels have effekt som enkeltstofbehandling, og dels, pga. en ofte gunstig bivirkningsprofil, adderes til gængs cytostatisk behandling eller konjugeres til radioisotoper eller toksiner, som muliggør målrettet cytotoksisk behandling.

Monoklonale antistoffer: Som enkeltstofbehandling tillader pladsen kun omtale af Mabthera (rituximab), der er det første registrerede humaniserede, monoklonale antistof, rettet mod det B-cellespecifikke overfladeantigen CD20, der er udtrykt på næsten alle modne B-celler. Virkningsmekanismen er immunmedieret samt apoptotisk celledød. Bivirkningerne er få og forbigående. Den vigtigste indikation er modne maligne B-cellesygdomme, hvilket omfatter de fleste non-Hodgkins lymfomer, groft inddelt i småcellede lymfomer, som er lavmaligne, men uhelbredelige, og storcellede B-lymfomer, som ubehandlet er hurtigt dødelige, men kan helbredes i ca. 40% af tilfældene med konventionel kombinationskemoterapi af typen CHOP (cyklophosphamid, doxorubicin, oncovin, prednisolon).

Rituximab-enkeltstofbehandling har ved småcellet lymfom vist responshyppigheder på ca. 50% og en median responsvarighed på godt et år. Molekylært respons (PCR-negativitet) ses langt hyppigere end med konventionel behandling. Fornyet behandling efter tilbagefald er effektiv i op mod halvdelen af tilfældene.

Rituximab i kombination med konventionel kemoterapi er anvendt som primærbehandling kombineret med CHOP (R-CHOP) både ved småcellet og storcellet lymfom. Ved småcellet lymfom ses høj responshyppighed og sygdomsfri overlevelse, men resultater af kontrollerede undersøgelser afventes endnu. Ved storcellet lymfom har R-CHOP i en stor randomiseret undersøgelse af ældre vist signifikant længere overlevelse (73%) end CHOP alene (61%). Konfirmerende studier afventes, men resultaterne kan repræsentere en af de væsentligste forbedringer af den primære behandling af storcellet lymfom siden indførelsen af CHOP-regimet.

Monoklonale antistoffer konjugeret med radioisotoper eller toksiner: Anti-CD20-antistof, konjugeret til radioisotop er udviklet i to formuleringer: Bexxar (I-131-tositumomab) og Zevalin (Y-90 Ibritumomab), som begge udsender b-partikler, som er cytotoksiske over mange cellediametre og via »krydsild« fra naboceller kan dræbe antigennegative eller utilgængelige celler. Foreløbige resultater inkl. en randomiseret undersøgelse af Zevalin over for ukonjugeret antistof (rituximab) tyder på noget højere responsrater ved småcellede lymfomer end med antistof alene. Der er dog endnu ikke holdepunkter for forlænget overlevelse. Bivirkningerne omfatter en vis knoglemarvssuppression.

Tyrosinkinasehæmmer

Ved kronisk myeloid leukæmi (CML) koder Philadelfiakromosomet (t[9;22]) med fusionsgenet bcr-abl-tyrosinkinase, der koder for en tyrosinkinase der anses for kausal for sygdommen. Ud over allogen stamcelletransplantation som det eneste kurative tilbud til et mindretal af patienterne, har den væsentligste behandling af CML i kronisk fase i en menneskealder været palliation med cytostatika og/eller interferon (IFN-α), hvoraf sidstnævnte har ført til major cytogenetisk respons af størrelsesordenen 30%. Ved accellereret fase- og blastkrise kan intensiv behandling føre til kortvarigt respons. Imatinib (eksperimentelle navn: STI571), hæmmer funktionen ved specifik blokering af tyrosinkinasens ATP-bindingssted. Fase-2-undersøgelser af IFN-α-resistent CML i kronisk fase, samt i accellereret fase og myeloid blastkrise, har vist hhv. 91%, 69% og 29% hæmatologisk respons og major cytogenetisk respons hos hhv. 55%, 24% og 16%. Responsvarigheden ved kronisk fase er årelang, mens responsvarigheden ved accellereret fase og blastkrise er kortere, ved sidstnævnte i størrelsesordenen få måneder. Trods en høj forekomst af komplet cytogenetisk respons er hyppigheden af molekylært respons (negativ PCR for bcr-abl) dog endnu beskeden, og det vides ikke om imatinib som enkeltstofbehandling kan kurere CML i kronisk fase. Imatinib, som gives peroralt med beskedne bivirkninger, er nu registreret i EU under navnet Glivec, foreløbig til IFN-alfa resistent sygdom. Sammenfattende råder vi nu over en voksende række nye lægemidler af antistof- eller kinasehæmmertype, der er udviklet på grundlag af en tiltagende cellebiologisk forståelse af patofysiologien ved leukæmi og lymfom - med selektivt molekylært angrebssted. Deres potentialer som enkeltstofbehandling er endnu uafklaret, men stofferne kan formentlig bedst anvendes i kombination og ved udnyttelse af synergisme med andre lægemidler og måske medvirke til kurativ effekt af visse, hidtil uhelbredelige, maligne hæmatologiske sygdomme.

Litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatteren.