»Når vi ser patienterne, er det faktisk for sent«

At se en patient i øjnene og fortælle, at der ikke er noget at gøre. Den situation oplever alle læger indimellem, men nogle oftere end andre. For hepatologer sker det alt for tit. I tre ud af fire tilfælde opdages leversygdom for sent.

Den kedelige statistik er den stærkeste motivation for forskerne på FLASH – Center for leverforskning i Odense. De vil finde patienterne langt tidligere, så de kan hjælpe dem til livsstilsændringer og behandle og helbrede flere.

Leder af centeret, professor Aleksander Krag, overlæge på Afdelingen for Medicinske Mavetarm- og Leversygdomme på Odense Universitetshospital, formulerer det sådan:

»Når vi ser patienterne, er det faktisk for sent. De kan have omfattende skade i leveren uden at mærke noget, og vi mangler redskaber til at finde dem tidligere. Derfor vil vi gerne spole tiden tilbage og undersøge sygdommen i et meget tidligt stadie. Før de her mennesker er syge – eller aner, at de har en lever«.

Lykkes det at finde dem tidligere, ser deres fremtidsudsigter anderledes positive ud.

»Vi har altid troet, at der ikke var noget at gøre, når først leveren danner arvæv. Men det er forkert. Arvæv kan forsvinde, når vi får patienterne i behandling tids nok«.

Op mod hver tiende dansker har fedtlever på grund af for meget alkohol. Fedt i leveren kan fører til kronisk inflammation, som igen kan føre til arvæv og skrumpelever. Det kan tage 15-20 år uden symptomer at få skrumpelever, og derfor kaldes sygdommen også for »en snigende dræber«.

Mikrobiomet spiller en vigtig rolle

Aleksander Krag og de andre forskere på FLASH står midt i et forskningsfelt, som buldrer afsted. Det handler denne artikel om, fortalt gennem fire forskningsprojekter, et amerikansk og tre fra centeret i Odense. De involverer både alkoholdrikkende og afholdende, raske og leversyge, overvægtige og insulinresistente mennesker, fulde mus og fæces, tarmbakterier og giftstoffer dertil et mysterium og nogle meget engagerede forskere.

Baggrunden for den guldalder, leverforskerne står midt i, er ny teknologi, som har gjort det muligt at kortlægge de komplekse genetiske og molekylære mekanismer bag leversygdom. For en lever bliver ikke pr. automatik syg af alkohol.

»Man troede, at det bare handler om mængden af alkohol, men der er flere andre faktorer. Vi ved for eksempel, at fedme fordobler risikoen for at blive syg af alkohol, insulinresistens spiller også en rolle – og generne. Det store mysterium er, hvorfor nogle udvikler skrumpelever, og andre ikke gør. Du kan have 100 mennesker, der drikker alt for meget, men kun 40 af dem bliver syge og 5-10 får skrumpelever. Vi vil gerne forstå de sammenhænge«, siger Aleksander Krag.

Han startede centeret i 2013. I 2016 fik centeret 47 mio. kr. fra EU og status som eliteforskningscenter under navnet FLASH. Siden har Novo Nordisk Fonden bidraget med 60 mio. kr. Og i 2019 blev centeret sammen med 20 andre universiteter, virksomheder og organisationer i EU deltager i et stort forskningsprojekt: Microb-Predict. Med omkring 112 mio. kr. fra Horizon-programmet skal EU-forskerne kortlægge mikrobiomets betydning for dødelige leversygdomme.

Forskningen i mikrobiomet tog fart i 2007 med Human Microbiome project, og igennem en række studier i de seneste år har kroppens mikroorganismer tiltrukket sig stadig mere opmærksomhed som vigtige faktorer for udvikling af leversygdom.

»Vi har kendt til mirkobiomet i mange år, men det har været ekstremt dyrt at undersøge det. Men pludselig blev teknologien tilgængelig, og det åbner en dør til en ny verden. Det er her, vi skal finde fremtidens lægemidler«, siger Aleksander Krag.

Endnu ved forskerne dog ikke, hvad mikroorganismerne betyder for udvikling af sygdomme i leveren, for sygelighed og dødelighed. Kun at der er en sammenhæng.

»Ved fremskreden leversygdom ser vi, at bakteriesammensætningen i tarmen ændrer sig markant, men vi ved ikke, om det er en medvirkende årsag til sygdommen eller en konsekvens af den«, siger Aleksander Krag.

Flere FLASH-forskere er optaget af at undersøge mikrobiomet, og Aleksander Krag fortæller, at en bestemt videnskabelig artikel i »Nature« i 2019 har sat turbo på forskningen.

Fulde mus viste vejen

Artiklen er udgivet af forskere fra University of California San Diego School of Medicine og beskriver, hvordan de amerikanske forskere i forsøg med mennesker og mus har gjort afgørende nye opdagelser i tre trin.

Først fandt de i 80 procent af prøverne af fæces fra 88 patienter med alkoholisk hepatitis en bestemt bakterie, entococus fecalis. Ikke så mærkeligt, for bakterien er meget udbredt. Men sammenlignet med prøver fra raske mennesker, havde disse patienter 3.000 gange så store mængder af den bestemte bakterie. Og genanalyser viste, at 30 procent af bakterierne havde et gen, som koder for giftstoffet cytolysin. Netop det stof er berygtet fra andre mikroorganismer for sin evne til at opløse celler – det er blandt andet kendt fra kolerabakterien. Derfor testede de, om indholdet af cytolysin kunne kobles med dødelighed af leversygdom. Resultatet var overbevisende: 89 procent af patienterne med cytolysin i deres fæces døde inden for 180 dage efter, at de var indlagt på hospitalet, sammenlignet med 3,8 procent af dem uden spor af giftstoffet i deres afføring. Forskerne stod nu med en stærk hypotese om en mulig »skurk«.

I næste trin testede de hypotesen. De indkøbte mus, fremavlet uden egne mikroorganismer. Musene fik via sonde tilført fæces med entococus fecalis fra mennesker med alkoholisk hepatitis. Nogle fik bakterier med gener for giftstoffet andre uden. En del af musene i hver gruppe fik nu en alkoholrig sondemad, svarende til at et menneske drikker over højrisikogrænsen, mens andre fik ernæring uden alkohol. Kun de »fulde« mus, som havde cytolysinproducerende bakterier, udviklede leversygdom. Forskerne mener, at alkohol gør slimhinden i tarmen gennemtrængelig for giften, så den kan nå frem til leveren.

Nu var »skurken« altså fundet. Men forskerne gik et skridt videre. I et tredje trin viste de, hvordan giftstoffet kan elimineres. De tog afsæt i eksisterende viden om, at visse vira, såkaldte bakteriofager eller bare fager, kan eliminere bakterier. Og en bestemt fag er specialiseret i at angribe cytolysin uden at skade andre bakterier. Den type virus findes i spildevand, så de oprensede spildevand fra San Diego og isolerede virus til et forsøg.

Nu fik mus med den giftproducerende entococus fecalis både en alkoholrig ernæring og et skud bakterieofager. Resultatet? Musene fik ikke nær så udtalte leverskader som musene i en kontrolgruppe.

Især den sidste del af studiet begejstrer Aleksander Krag.

»Det gav os ny entusiasme, for pludselig kan man se, hvad det kan udvikle sig til. De amerikanske forskere har åbnet en dør til klinikken. Hvis du har kliniske studier på det her, har du en platform, hvor du kan ændre klinisk praksis. Det er der, vi gerne vil hen. Og så er der ikke tale om antibiotika, men en slags biologisk terapi uden bivirkninger. Selvfølgelig skal det bekræftes i den virkelige verden, men det er den første ‘smoking gun’, vi har her«.

Forsøg med »foder« til bakterierne

En af de forskere på FLASH, som studerer tarmbakteriernes verden, er læge Johanne Kragh Hansen.

I sit forskningsprojekt »Effekten af Profermin på alkoholrelateret leversygdom« undersøger hun i et klinisk randomiseret studie, om det er muligt at »fodre« tarmfloraen, så den dæmper dannelsen af arvæv i leveren hos mennesker med alkoholrelateret skrumpelever.

For at være med skal deltagerne på et tidspunkt i livet have haft et længerevarende overforbrug af alkohol, så arvævet i leveren med stor sikkerhed stammer derfra. Nogle kan være holdt op, mens andre stadig drikker for meget. De har skrumpelever, men leveren fungerer stadig, og de har ikke symptomer. Det var faktisk lidt af en udfordring at finde dem, fortæller Johanne Kragh Hansen.

»De skal have arvæv nok til, at der er noget at undersøge, men de må ikke være så syge, at vi ikke kan tage en biopsi. Det har været den største udfordring at finde dem. Dernæst at få dem igennem på en god måde, men de har været rigtig motiverede. Det, at de selv kan gøre noget godt for deres lever, betyder meget for motivationen«.

I alt 56 patienter deltager i forsøget, hvor Johanne Kragh Hansen tester et såkaldt synbiotikum med både mælkesyrebakterier og ingredienser, der stimulerer væksten af gavnlige bakteriearter i tarmfloraen. Profermin hedder produktet.

Halvdelen får Profermin, mens den anden halvdel får en proteindrik, som er velkendt til at afhjælpe symptomer, som skyldes, at den syge lever har svært ved at danne proteiner.

Deltagerne får taget en leverbiopsi før og efter, og desuden undersøger forskerne prøver af blod, afføring, urin, spyt og hår undervejs. Leverbiopsierne får en special farvning, som kan afsløre markører for inflammation, så Johanne Kragh Hansen kan måle både mængden af arvæv og inflammation i leveren.

Hun er spændt på resultatet. »Jeg har en forhåbning om, at Profermin har en effekt på dannelsen af arvæv, men uanset resultatet bliver vi klogere på, om bakterier ændrer sig, fordi man er syg, eller omvendt, fordi vi følger patienterne over tid«.

Enogtyve af de 56 deltagere er indtil videre igennem forløbet, som varer 24 uger. De sidste slutter i juli.

Ny blodprøve måler direkte på arvæv

Mens Johanne Kragh Hansen tester »foder« til tarmbakterierne hos dem, der allerede har skrumpelever, arbejder andre på at udvikle diagnostiske metoder til tidligere opsporing. En af dem er den ph.d.-studerende læge Maria Kjærgaard. Hun vil finde tegn på leversygdom hos »almindelige« mennesker, som ikke aner, at de er i risiko for at udvikle en alvorlig leversygdom. Derfor håndterer hun i øjeblikket tusindvis af blodprøver, leverskanninger og andre data fra frivillige deltagere i Leverscreeningsstudiet.

Deltagere er dels en gruppe over 30-årige, der er i risiko for at udvikle leversygdom på grund af en eller flere af de tre kendte risikofaktorer: alkohol, overvægt eller diabetes, dels tilfældigt udvalgte over 40-årige som baggrundspopulation.

Deltagerne får en elastografi, en leverstivshedsskanning, som viser, om der er arvæv i leveren, og lægerne måler desuden blodtryk og BMI og tager blodprøver. Dem med et overforbrug af alkohol eller begyndende arvæv i leveren bliver inviteret til opfølgning efter to år for at se, om der er sket en udvikling.

Maria Kjærgaard har netop sendt 3.400 blodprøver til Svendborg Sygehus til en såkaldt ELF-test, som kan afsløre arvævsmarkører i blodet og kun udføres i Svendborg. Meningen er at teste, om blodprøven er lige så god som en leverskanning – i hvert tilfælde som et første step hos egen læge. En skanner koster nemlig en million kroner og findes kun på hospitalet. Men når patienterne opsøger specialisterne, er deres sygdom som regel meget fremskreden. En blodprøve hos egen læge, som sendes til ELF-test, kan måske identificere patienterne på et tidligere tidspunkt.

I dag kan lægen ganske vist få et levertal ud af en blodprøve, men den duer ikke til at afsløre arvæv. Det er en indirekte måling af leverens stressniveau, og den kan være normal hos en patient med skrumpelever, men forhøjet hos en rask person.

»Uanset, hvor godt de praktiserende læger gør deres arbejde, har de ikke redskaber til at finde de her patienter i tide. Men den blodprøve, vi tester, kan de bruge til at finde dem langt tidligere, for det er en direkte måling af markører for arvæv«.

I alt 5.500 skal igennem, og de indgår i øvrigt også i et EU-projekt med i alt 30.000 mennesker.

Indtil videre har Maria Kjærgaard data fra 1.200 deltagere med et alkoholoverforbrug over Sundhedsstyrelsens højrisikogrænse.

Ud af de 1.200 har 11,5 procent tegn til betydende arvævsdannelse i leveren, 79 procent af dem har også metabolisk syndrom, 38 procent har diabetes, og 57 procent har et BMI over 30. I baggrundspopulationen har knap 4 procent tegn på betydende arvævsdannelse i leveren, fortæller hun.

»Jeg er overrasket over, at vi finder så mange med arvæv i deres lever, og at så mange af dem også er metabolisk syge. Det siger noget om, at alkoholforbrug ikke nødvendigvis står alene – der er mange ting i vores velfærdsliv, som kan påvirke leveren«, siger Maria Kjærgaard.

En giftig cocktail

En tredje forsker, læge og ph.d. Mads Israelsen har kastet sig over »mysteriet« om, hvorfor nogle mennesker får skrumpelever, og andre ikke gør, selv om de hælder samme mængder øl, vin og spiritus i halsen og har samme usunde livsstil i øvrigt.

I et studie, som for nylig er offentliggjort i et internationalt hepatologisk tidsskrift, undersøgte Mads Israelsen og hans kolleger de individuelle risikofaktorer for at ophobe arvæv i leveren. Og navnlig hvad han kalder for »en giftig cocktail«: kombinationen af alkohol, overvægt og bestemte gener.

»Vi har fået nye metoder til at undersøge, om folk har tegn på leversygdom. Og med de metoder undersøgte vi 325 mennesker med et risikoforbrug af alkohol, men uden afhængighed og uden symptomer«.

Deltagerne leverede blodprøver, som blev undersøgt for sukker- og fedtstofskifte og for de genetiske varianter, som er kendt fra andre leversygdomme. De fik også taget en leverbiopsi, som blev undersøgt for arvæv. Biopsierne viste, at 25 procent havde svær arvævsdannelse, altså fibrose, eller skrumpelever.

Forskerne sammenholdt det metaboliske stofskifte med mængden af arvæv, og studiet viste, at insulinresistens er den stærkeste indikator for leverfibrose og hepatisk betændelse hos patienter med alkoholrelateret leversygdom. På andenpladser kom bestemte genvarianter.

Det resultat overraskede Mads Israelsen.

»Jeg forventede, at overvægt ville være den vigtigste faktor, men det er insulinresistens. Og så viste studiet også, at kun seks procent var uden metaboliske risikofaktorer. Det viser, at den gruppe generelt har en usund livsstil«, siger Mads Israelsen.

Selvom studiet har udpeget insulinresistens som en vigtig faktor, står forskerne også her tilbage med spørgsmålet om, hvorvidt hønen eller ægget kom først. De ved ikke, om leversygdom giver insulinresistens eller omvendt.

Og det er ret afgørende.

»Hvis det viser sig, at insulinresistens er en drivende faktor for leversygdom, så kan det jo behandles. Så det vil få stor betydning«.

Derfor har forskningsgruppen i Odense gennemført et længerevarende opfølgende studie, som skal undersøge, om folk har insulinresistens, inden de udvikler leversygdom eller omvendt. Resultaterne er lige på trapperne.

I forhold til genvarianterne, viste studiet, at de kan forstørre risikoen betydeligt.

»Det passer med, hvad vi også ved fra andre studier, nemlig, at med de tre mest velkendte genvarianter for leversygdom har nogle mennesker 12 gange øget risiko«.

På baggrund af resultaterne forestiller Mads Israelsen sig, at det i fremtiden bliver muligt at finde dem, der har størst risiko for leversygdom længe inden, de danner arvæv i leveren.

»Om 5-10 år kan vi screene for genvarianter og insulinresistens og tegne en genetisk og metabolisk profil af den enkelte. Det vil betyde, at vi kan rette ressourcerne mod dem, som har det største behov«.