Nobelprisen i fysiologi eller medicin 2020: den danske forbindelse

Telefonen bippede og brummede hele eftermiddagen. Jens Bukh tog den og svarede. Og så ringede den igen. Og igen. Det var den 5. oktober 2020, og det var lige blevet offentliggjort, at Nobelprisen i fysiologi og medicin gik til tre forskere i hepatitis C-virus. Tilsammen har de over et halvt århundrede udført banebrydende forskning, som har gjort det muligt at udforske virus, opfinde testmetoder og udvikle effektiv behandling.

Netop hepatitis C-virus er Jens Bukhs felt, og han har arbejdet tæt sammen med prismodtagerne og gør det i øvrigt stadig. Derfor ville danske journalister høre, hvad det var for noget med det der virus. Og de ville vide, om han skålede i champagne. Og gjorde han så det?

»Nej, det var en mandag – og jeg havde travlt med at tale med journalister«, svarer han.

Jens Bukh er ikke til store armbevægelser. Han taler gerne »virologsprog« og kan i en enkelt sætning sætte ord sammen som akrylamidgeler, infektiøse kloner, kimære og nukleotid med en hastighed og selvfølgelighed som en tjener, der gentager en bestilling på øl, vin, vand og kaffe.

Men han er »den danske forbindelse« til nobelpristagerne, og det fortæller han gerne om, ikke for at fremhæve sig selv, men for at sætte hepatitis C på dagsordenen. For historien om hepatitis C og patienterne med kronisk infektion, skrumpelever og leverkræft er både beretningen om succesfuld grundforskning, som har resulteret i ny behandling og reddede liv, men også historien om en usynlig, snigende dræber, som ikke får tilstrækkelig opmærksomhed.

I alt 70 millioner mennesker er inficeret med hepatitis C på verdensplan, og mange ved det ikke. Virus tager 400.000 menneskeliv om året. I Danmark skønner eksperter, at 17.000 er smittede, men kun halvdelen er kendt i sundhedsvæsenet.

Forsker ved et tilfælde

Men først den positive side af historien: Den del af udviklingen, som Jens Bukh har fulgt og været en del af i over 30 år, og som han beskriver sådan her:

»Da jeg startede, kunne vi ikke behandle nogen. Nu kan vi kurere langt over 95 pct. med en pille om dagen i otte uger«.

For Jens Bukh begyndte det hele, da han var nyuddannet læge i 1989. Han havde arbejdet to måneder på Hepatologisk Afdeling på Hvidovre Hospital, inden han blev ansat på Gastrokirurgisk Afdeling på Rigshospitalet. Han ville være kirurg. Det praktiske håndværk med en skalpel i hånden tiltalte ham. En karriere som forsker havde han derimod ikke skænket en tanke.

»Jeg er ikke en af dem, som har drømt om at opspore virus og redde verden«, siger han.

Men så bad lægerne på Hvidovre Hospital ham om at kigge nogle patientjournaler igennem. Hepatitis C-virus var netop opdaget, og nu skulle han undersøge, om der i journalerne var patienter, som kunne diagnosticeres med det nye virus.

Jens Bukh sagde ja. Og i en periode tog han nu hver aften elevatoren fra 12. sal på Rigshospitalet, låste sin cykel op og drønede ad Blegdamsvej med kurs mod Kettegård Allé i Hvidovre for at nærstudere patientjournalerne på Infektionsmedicinsk Afdeling. Da det var gjort, blev han opfordret til at forske i sammenhængen mellem alkohol og hepatitis C – og påviste, at det er en uheldig cocktail. Og så var banen klar.

Hvorfor virus på Hvidovre fangede mere ind end tarmene på Rigshospitalets operationsgang, kan han i dag ikke forklare andet end, at han opdagede, at han havde sans for at finde sammenhænge i data og jonglere med cellekulturer i laboratoriet.

Så temmelig tilfældigt og på opfordring tog han hul på en forskerkarriere. Og den førte ham i 1990 til USA – til National Institutes of Health (NIH) i Maryland, hvor den ene af nobelpristagerne Harvey Alter havde sit laboratorium.

Først med seks genotyper

Målet med USA-opholdet var meget konkret. Det var i molekylærbiologiens barndom, og Jens Bukh skulle lære en ny teknik: PCR, en metode til hurtigt og nemt at opformere bestemte DNA-sekvenser i en prøve. Han skulle have været af sted i et par måneder. Han blev hængende i 15 år. For Jens Bukh befandt sig i et ualmindeligt frugtbart forskningsmiljø præget af en skønsom blanding af idérigdom, åbenhed og konkurrence. Han arbejdede med eksperimentel forskning og blev optaget af at udforske virus og dets livscyklus. Og han fik lejlighed til at arbejde sammen med prismodtagerne.

»De var fantastiske at samarbejde med, og jeg har lært meget af dem både om forskning og om betydningen af vidensdeling og mentorskab, som jeg forsøger at efterleve i dag«, siger Jens Bukh.

Hepatitis C-virus viste sig at være et interessant bekendtskab, men også et genstridigt studieobjekt, for det ligner ikke andre virustyper. Det kan ikke uden videre dyrkes i laboratoriet, som for eksempel SARS-CoV-2.

Dertil kommer, at det er et »kræsent« virus, som kun vil benytte sig af mennesker som værter. Så forskerne kan ikke i samme grad som med andre virus udnytte forsøgsdyr i udforskningen af hepatitis C. Og så er det så godt som usynligt i et mikroskop og lidt af en forvandlingskunstner. Det muterer hele tiden, så hver patient har forskellige virus i kroppen. En slags ninjavirus.

Men netop derfor er Jens Bukh fascineret af det.

»Hepatitis C-virus er måske et af de mest variable virusser, der findes, og med en utrolig evne til at ændre sig. Og det har været min store interesse hele vejen igennem«.

Hepatitis C-virus viste sig også at have flere »ansigter«. Det påviste Jens Bukh i 1993. Med genteknologi, som var noget mere møjsommelig dengang, lykkedes det ham i 1993 som den første at publicere eksistensen af seks hovedgenotyper af hepatitis C-virus.

»Vi lavede sekvenser på akrylamidgeler på det tidspunkt – det var noget andet end i dag, hvor man bare putter det ned på en maskine, og så får millioner af sekvenser. Vi sad dybest set og kiggede på hvert enkelt nukleotid på en lysboks og skrev det ned på papir. Det var et stort arbejde. Men det var meget spændende«.

Seks genotyper var overraskende, for alle troede i begyndelsen, at der kun var en. I dag er der otte, men lægemidler udvikles kun til de seks, fordi syv og otte er så sjældne. De forskellige genotyper varierer med 30 pct., og opdagelsen var bl.a. vigtig for valg af behandlingsform og -varighed.

I 1998 fik Jens Bukh sin egen forskningsgruppe, og han har været involveret i en lang række projekter. Bl.a. har han sammen med Harvey Alter undersøgt, hvordan virus agerer i patienter, som har været smittet længe, og har opdaget, at immunsystemet bliver svækket. Med Charles M. Rice har han opfundet nye systemer til at udvikle vacciner i, og sammen med Michael Houghton er han på sporet af en vaccine.

Hjem til pølsevognen

Med en flyvende forskerkarriere i USA var Jens Bukh ikke tilbøjelig til at vende hjem til Danmark. Men han landede alligevel i København i 2006. Og ifølge kollegaen, vaccineforsker ved Statens Serum Institut, Anders Fomsgaard, var en pølsevogn en medvirkende årsag.

Jens Bukh havde nemlig betroet ham, at en pølsevogn var det eneste, han virkelig savnede i USA, så pølser måtte der til for at lokke ham hjem. Det skriver Anders Fomsgaard i sin bog »Det er bare en virus – vilde beretninger om virus og kampen mod dem«, som udkom med uventet god timing i 2019. Han skriver, at Dansk Virologisk Selskab sørgede for, at der til den årlige »virusdag« i 2006 var hyret en pølsevogn. Tilsyneladende har det udviklet sig til en tradition. I hvert tilfælde stod der i programmet for »Virusdagen 2019« efter listen med oplæg om hiv, zikavirus og hepatitis C-virus med fede, røde bogstaver: »og pølsevognen«.

Om det virkelig var derfor, melder historien ikke noget om, men faktum er, at Jens Bukh blev i landet, og i dag står han i spidsen for Copenhagen Hepatitis C Program (CO-HEP), som er et joint venture mellem Institut for Immunologi og Mikrobiologi på Københavns Universitet og Infektionsmedicinsk Afdeling på Hvidovre Hospital. Han startede med to medarbejdere. I dag tæller CO-HEP 48 ansatte.

Blandt kloner og kimærer

Jens Bukh og de andre forskere i CO-HEP er bl.a. kendt for at have udviklet eksperimentelle systemer, cellekulturer, som de nu deler med forskningslaboratorier over hele verden.

Og det var en kæmpe udfordring at nå dertil, fortæller Jens Bukh.

Normalt kan forskerne inficere celler i en petriskål med virus for at studere dem og teste medikamenter på dem. Men hepatitis C-virus kan ikke inficere celler uden for en vært.

»Tager du et isoleret virus fra en patient, er det dødt«, siger Jens Bukh. Derfor måtte forskerne gå en lang omvej. De fik en klon af et isolat fra en patient med et alvorligt tilfælde af hepatitis C, skabt af japanske forskere. Den del af klonen, som fik virus til at replikere, kunne de danske forskere sætte sammen med andre dele af hepatitis C-virusgenomet og derved få det til at gro i cellekultur. En kimære altså. Populært sagt fik det døde genom en slags »hjælpemotor« eller en pacemaker.

»Det, der blev til partiklen af virusoverfladeproteinerne, kom fra den specifikke genotype, og det gjorde også den indre kerne. Så i forhold til at teste for antistoffer, kigge på viruspartiklen og lave helvirusvaccine var de genotypespecifikke«.

Jens Bukh har selv beskrevet udviklingsarbejdet som »genetiske krumspring«. I 2012 lykkedes det forskere i Jens Bukhs forskningsgruppe at få andre isolater af hepatitis C-virus til at gro, og han kan nu dyrke de seks genotyper, som han oprindeligt identificerede.

»Det tog 15 år, før vi kunne dyrke hepatitis C-virus i laboratoriet. Og vi kan stadig ikke tage en prøve fra en patient og få den til at gro, som vi for eksempel kan med SARS. Vi skal først have genmaterialet ind i en klon, og manipulere med den«, forklarer han.

Gennemgående i Jens Bukhs forskning har været ønsket om at kortlægge hepatitis C-virus’ livscyklus for at finde dets svage punkter. Og det kan cellekulturerne anvendes til.

Forskningen i hepatitis C-virus har også haft effekt på virusforskning generelt. Metoder udviklet undervejs kan overføres til studier af andre virus. Og lægemidler, som er udviklet mod hepatitis C-virus, har potentiale til at virke mod andre virus også.

Lægemidlet remdesivir, som patienter med COVID-19 i dag får, er for eksempel udviklet på baggrund af forskning i hepatitis C-virus.

»Det ultimative mål er at finde en akilleshæl i virus. Derfor har vi også programmer for at finde nye targets. Virus har interaktioner med sig selv og med værtscellen – det er jo totalt afhængig af den. Så vi vil gerne finde ud af, hvad sker inde i værtscellen, når man bliver inficeret. Hvad er det for molekyler, der bliver op- og nedreguleret? Og er der et eller andet i membranen, eller et enzym, de er afhængige af? Drømmen er et stof, der virker mod alle virus – uden at give resistens«.

Uden vaccine slipper vi ikke af med hepatitis C-virus

Og her kommer vi omsider til den anden side af historien. Den mere dystre side. For selvom der allerede findes en effektiv kur, er hepatitis C-virus på ingen måde udryddet.

Virus kan nemlig smitte igen. Og det er langtfra alle smittede, der får behandling.

»Der er to millioner nye tilfælde af hepatitis C om året, så antallet falder ikke på verdensplan – selvom vi behandler det«, siger Jens Bukh.

WHO har et mål om at reducere nye tilfælde med 90 pct. og antallet af dødsfald med 65 pct. inden 2030.

At opfylde det vil kræve en aktiv opsporing af dem, der går rundt med hepatitis C-virus, uden at vide det. I Danmark tæt ved 10.000 mennesker. Jens Bukh mener, at Danmark bør have en klar strategi for at opspore alle smittede. Og så skal der sættes fart på udvikling af en vaccine.

CO-HEP arbejder da også på at udvikle vacciner, men der mangler interesse fra industrien.

»Det kræver meget store bevillinger, og det har der generelt set ikke været interesse for. Det er, fordi hepatitis C er en ,silent killer’. Der går flere år, før du bliver syg, og den lukker ikke hele samfund ned, som vi har set med COVID-19«.

At SARS-CoV-2 løber med al opmærksomhed lige nu, har Jens Bukh dog ingen problemer med.

»Det er altid godt med opmærksomhed om virus, og det er meget vigtigt at udforske den igangværende pandemi, så vi er bedre forberedt næste gang«, siger han, der også forsker i udvikling af både nye vaccinekandidater og bedre behandlinger mod SARS-CoV-2.

Siden telefonen bippede og brummede den eftermiddag i oktober, har Jens Bukh ikke bevæget sig meget i mediernes projektørlys. Selvom han er virusekspert, er han ikke en pandemikendis. Til gengæld er han særdeles kendt og respekteret i Danmark og internationalt som førende forsker i hepatitis C-virus. Og han er også prismodtager, for i 2015 fik han Novo Nordisk Prisen for at være pioner inden for sit felt og en rollemodel for unge forskere.