Content area

|

Nobelprisen i medicin: Læger har kortlagt cellernes ilt-regulering

Tre læger deler Nobelprisen for at opdage, hvordan kroppen på celleniveau registrerer og reagerer på ændringer i iltniveauet. Opdagelsen har allerede resulteret i ny medicin, som er på vej til patienter med hjertelidelser, cancer og anæmi.
Vinderne af Nobelprisen i medicin 2019: Gregg Semenza, Peter Ratcliffe og William Kaelin. Foto: Jonathan Nackstrand / Ritzau Scanpix
Forfatter(e)
Antje Gerd Poulsen, antje@videnskabogsundhed.dk

Da den tyske videnskabsmand Alexander von Humboldt en junidag i 1802 satte sine fodaftryk i sneen på vej mod toppen af Chimborazo i Ecuador, noterede han sine oplevelser i et hæfte. Med sine 6269 meter regnedes bjerget på den tid for verdens højeste, og Alexander registrerede, hvordan højden påvirkede kroppen.

»Trangen til at brække sig var forbundet med svimmelhed og langt mere belastende end åndenøden. Vi blødte fra tandkødet og læberne, og øjnene var blodunderløbne«, skrev Humboldt. På det tidspunkt var højdesyge et ubeskrevet fænomen.

Nu 250 år efter Alexander von Humboldts fødsel har to amerikanske og en engelsk forsker modtaget Nobelprisen i medicin for at have opdaget, hvordan cellerne registrerer og reagerer, når iltniveauet dykker i kroppen, som det skete for Alexander von Humboldt. »Oxygen sensing« kaldes mekanismen, og det er ikke alene relevant for bjergbestigere, men også for elitesportsudøvere, og ikke mindst for en lang række patienter med hjertelidelser, cancer og anæmi.

De tre prisbelønnede medicinere er engelske Sir Peter J. Ratcliffe, professor ved University of Oxford og forskningsdirektør ved Francis Crick Institute, og amerikanerne Gregg L. Semenza, professor ved Johns Hopkins University School of Medicine og William G. Kaelin Jr., professor i medicin ved Harvard University.

EPO var nøglen til at løse gåden

De tre har over flere årtier, lige fra de var helt unge, hver for sig og i fællesskab, stykket sammen, hvordan cellerne reagerer på ændringer i iltniveauet og tilpasser cellernes stofskifte. Dermed har de forklaret en helt basal biologisk mekanisme, som har afgørende betydning for en lang række processer, fra fosterudvikling, over kroppens reaktion på motion, højder og traumer til udviklingen og alvorligheden af en lang række sygdomme.

Iltniveauet kan svinge i hele kroppen, som for eksempel når vi løber, men kan også svinge lokalt, f.eks. når vi skærer os på en kniv. Derfor må kroppens celler hele tiden tilpasse sig de varierende iltforsyninger. Men hvordan? Det spørgsmål har forskerne bakset med i årevis.

De tre forskere vidste som udgangspunkt, at mængden af hormonet EPO, som også er kendt som dopingmiddel i cykelsporten, øger dannelsen af røde blodceller, når iltniveauet falder. Så EPO-genet blev nøglen til at finde ud af den molekylære mekanisme bag cellernes ilttilpasning.

Gregg Semenza kom først på sporet af mekanismen. I starten af 1990’erne viste han, at stigningen i mængden af EPO skyldes en bestemt del af EPO-genet, et proteinkompleks, kaldet HIF, som består af to proteiner, hvoraf HIF-1alfa er det afgørende. Det findes nemlig i cellen, når iltniveauet er lavt, men er væk, når iltniveauet et højt. Her er altså en slags iltsensor. Han viste også sammen med andre, at proteinet findes i næsten alle celler og ikke kun i nyrerne, hvor EPO ellers hovedsagelig dannes. Andre påviste, at HIF-1alfa produceres konstant, men ved høj ilttilførsel nedbrydes det også konstant.

Protein får »dødsmærke«

I 1995 kom William Kaelin så med en ny opdagelse. Han forsker i en sjælden, arvelig sygdom, von Hippel-Lindau, som skyldes en mutation i genet VHL, hvis normale funktion er at hæmme ukontrolleret vækst og celledeling. Sygdommen er karakteriseret ved dannelse af tumorer i hele kroppen, og nogle kan udvikle sig ondartet bl.a. i nyrerne. William Kaelin fandt, at VHL også har forbindelse til HIF.

Peter Ratcliffe viste derefter, at VHL er nødvendig, for at HIF-1alfa kan nedbrydes. Og sammen fandt Ratcliffe og Kaelin ud af, at når iltniveauet er tilpas højt, binder et bestemt peptid sig til HIF-1alfa som et »dødsmærke« eller som en seddel på affaldssække til »småt brændbart«, og proteinet destrueres.

Omvendt, når iltniveauet er lavt, beskyttes HIF-1alfa og akkumulerer i cellen, hvor det aktiverer EPO-genet – og i øvrigt en lang række andre gener, som sætter fart på processer, der tilpasser kroppens celler til det lave iltniveau. Indtil videre har forskerne identificeret over 300 gener, som reguleres af HIF-1alfa, og de bidrager på forskellig vis til at booste kroppens iltforsyning bl.a. ved dannelsen af nye røde blodceller og blodkar.

»Oxygen sensing«- mekanismen og de processer, der sker i cellen, når iltniveauet svinger fra normalt til lavt, er den helt basale viden, som forskerne har genereret.

Ny medicin er på vej

Ud fra deres opdagelser har de selv og andre forskere allerede udviklet ny medicin, blandt andet to midler mod anæmi, hvoraf det ene netop er godkendt i Kina, og det andet er under godkendelse i Japan, og mere er på vej.

25.000 patienter med kronisk nyresygdom, som betyder, at de ikke kan danne EPO, tester i øjeblikket i et klinisk forsøg et nyt middel, som kan spare patienterne for injektioner med EPO. I stedet får de piller, som kan inducere HIF-1alfaaktivitet. Nobelpristagernes grundforskning omsættes altså til klinikken.

Ud over anæmi retter nye lægemidler sig mod hjertelidelser og nyre- og lungekræft.

Den nye medicin kan enten fremme eller hæmme nedbrydningen af HIF -1alfaproteinet. I begge tilfælde »snyder« medicinen cellerne til at tro, at iltniveauet er et andet.

Gregg Semenza fortalte på pressekonferencen på John Hopkins University i anledning af Nobelprisen, at fokus nu er på at udvikle midler, som kan fremme nedbrydningen af HIF-1alfa som supplement til andre former for kræftbehandling. For selv om kemoterapi begrænser væksten af en tumor, kan canceren udnytte HIF-1alfamekanismen til at udløse vækstfaktorer, som danner nye blodkar, og således sprede kræftceller via blodbanerne.

Han nævnte også hjerte-kar-sygdomme, hvor blodårer i hjertet kan snævre ind og reducere blodtilførslen til hjertet. Her kan lægemidler omvendt hæmme nedbrydningen af HIF-1alfa for at stimulere dannelsen af nye blodkar.

Dansk læge forsker i iltbehandling

Alexander von Humboldt nåede ikke toppen. En kløft forhindrede den videre færd, lyder historien. Nogle mener, at højdesygen fik ham til at vende om. Var han fortsat, kunne det have kostet ham livet. I dag får bjergbestigere med højdesyge et ordentligt skud ilt, ligesom i øvrigt også trafikofre og andre traumepatienter.

Men hvordan kroppen reagerer på for meget ilt, er endnu ikke kortlagt. Nobelpristagerne har primært koncentreret sig om cellernes reaktion på et fald i iltniveauet. Men hvad nu, hvis det stiger?

Det spørgsmål er faktisk et »hot« emne lige nu og interesserer især nye generationer af forskere. Blandt dem læge på Anæstesiklinikken i HovedOrtoCentret på Rigshospitalet, ph.d.-studerende, cand.med. Josefine Stokholm Bækgaard, som netop har modtaget Lundbeckfondens Talentpris

Josefine Stokholm Bækgård planlægger et internationalt klinisk studie med 1400 deltagere, som skal undersøge, om suprafysiologiske, iltkoncentrationer som følge af 100 pct. ilt til traumepatienter i den akutte fase er for meget. Hendes forskning kan muligvis ændre de internationale retningslinjer for ilt til traumepatienter

»I internationale guidelines anbefales høje koncentrationer af ilt til traumepatienter. Det er standard at behandle med op til 100 procent ilt præhospitalt og på traumeafdelinger over hele verden, fordi vi jo ved, at for lidt ilt er dødeligt. Men evidensen for iltbehandlingen er mangelfuld. Og der findes studier, som tyder på, at for meget ilt kan skade patienterne«, siger Josefine Stokholm Bækgaard.

Hun vil bl.a. undersøge mistanker om, at risikoen for lungekomplikationer og dødelighed stiger, hvis patienterne får for meget ilt.

Josefine Stokholm Bækgård bygger ikke direkte på nobelpristagernes arbejde, og hun arbejder ikke på celleniveau, men hun deler de tre lægers faglige begejstring for at dykke ned i kroppens reaktioner på ilt.

»Den morgen, de havde fået prisen, skulle jeg holde et kort fagligt oplæg på vores morgenmøde. Det skulle egentlig handle om min forskning, men jeg lavede det lynhurtigt om til at handle om deres resultater. Det er jo kæmpestort. Og opmærksomheden kan betyde mere fokus på betydningen af iltbehandling«. siger hun.

Nobelpriserne overrækkes den 10. december i Stockholm. —

Blad nummer: 

Right side

af Larry Højgaard Kristiansen | 11/11
1 Kommentar
af Sven Refslund Poulsen | 09/11
3 kommentarer
af Christian Crüger | 06/11
1 Kommentar
af Anders Christiansen | 05/11
1 Kommentar
af Thamilini Umaramanan | 05/11
2 kommentarer