Not just another kinase

De myeloproliferative sygdomme omfatter bl.a. kronisk myeloid leukæmi (CML), polycytæmia vera (PV), essentiel trombocytose, idiopatisk myelofibrose og hypereosinofilt syndrom. Incidensen af PV er to pr. 100.000, mens de øvrige optræder mere sjældent. Prævalensen af sygdommene er væsentligt højere. CML var den første ondartede sygdom, hvis årsag blev relateret til en genetisk forandring med beskrivelsen i 1960 af Philadelphiakromosomet. Kendskabet til trans-lokationen mellem kromosom 9 og kromosom 22 var grundlag for at forstå den biologiske betydning af fusionsgenet og dannelsen af en tyrosinkinase. For fem år siden blev målrettet terapi med imatinib, en peroral tyrosinkinaseinhibitor, afprøvet. Imatinib revolutionerede behandlingen som følge af markant, typisk vedvarende effekt og gunstig bivirkningsprofil. Imatinib er førstevalgspræparat før individuel stillingtagen til knoglemarvstransplantation. Langtidsbivirkninger kendes ikke. Andengenerationspræparater til behandling af Philadelphiapositiv sygdom er under afprøvning.

Dyb forståelse for sygdomme baseres på grundforskning, og behandlingen forbedres, når resultaterne heraf overføres til klinisk virke. I dette nummer af Ugeskriftet giver Larsen et al [1, 2] en detaljeret oversigt over den nye molekylærbiologiske forståelse af Philadelphianegative tilstande, hvor forskellige kromosomforandringer kan optræde. Der er ingen specifik karyotype som ved CML. Det kliniske spektrum er præget af overgangsformer og i forløbet ofte tiltagende fibrose i knoglemarven med risiko for transformation til akut leukæmi.

For fem år siden blev et nyt gen - det såkaldte PRV -1 - rapporteret kraftigt udtrykt ved PV. Tilsvarende overekspression kan induceres hos raske. Genets biologiske betydning kendes ikke endnu, og der er ikke klar adskillelse i ekspression af genet mellem forskellige myeloproliferative tilstande, men bedre over for sekundær erytrocytose. Der er endnu ikke enighed om den kliniske betydning, f.eks. mht. at prognosticere risiko for tromboemboliske komplikationer. Diver-gerende resultater kan muligvis forklares ved assay -tekniske vanskeligheder [1]. Sidste år blev der i uafhængige, næsten samtidige publikationer med forskellig teknik dokumenteret resultater, som overensstemmende viste, at en mutation iJAK -2-genet optræder hos de fleste patienter med PV og hos ca. 50% af patienterne med idiopatisk myelofibrose og essentiel trombocytose [2]. JAK - just another kinase eller opkaldt efter Janus , der er den romerske gud bl.a. for forandring og for porte og som afbildes med to ansigter - refererer til, at de 130 kDa-proteiner har et tyrosinkinase og et kinaselignende domæne af betydning for receptorsignalering. Mutationen i JAK -2 inducerer myeloproliferationen. En ændring i JAK-afhængige reaktioner kan have betydning ved flere maligne sygdomme [3].

Afgørende ved behandling af PV er forebyggelse af tromboembolisk sygdom med venesektion og hjertemagnyl [4]. De symptombegrænsende behandlingsprincipper ved de Philadelphianegative tilstande omfatter i korthed cytoreduktion (hydroxyurea), biologisk cytoregulation (α-interferon) og inhibition af megakaryocytproliferation (anagrelid). Ultimativt kan det overvejes at udføre allogen knoglemarvstransplantation med kurativt sigte i slutstadiet med marvinsufficiens på grund af myelofibrose. Behandling af myeloprolife-rative tilstande bør hovedsagligt udføres på afdelinger med hæmatologisk funktion, og der er et stort behov for randomiserede multicenterstudier [4, 5]. Både genekspressionsanalyse af PRV -1 og JAK-2 -mutationsanalyse forventes at kunne bidrage til forbedret diagnostik og klassifikation af tilstandene indbyrdes og kan måske tjene som prognostika og til sygdomsmonitorering [1, 2]. Den ny viden om Philadelphia-negativ myeloproliferativ sygdom vil i bedste fald føre til udviklingen af en mere specifik behandling, målrettet mod mutationen i JAK-2 , som derfor ikke er just another kinase , men som på flere måder kan åbne porten til en ny æra inden for denne sygdomsgruppe.

Korrespondance: Ole Weis Bjerrum , Hæmatologisk Klinik, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: RH12852@rh.dk

Interessekonflikter: Ingen angivet