En dyb rumlen lyder hen over steppen som tordenvejr i det fjerne. Men lyden skyldes ikke elektriske udladninger i atmosfæren. Den udspringer fra en støvsky i horisonten: et vogntog med oksekærrer, læsset med mad, telte og mennesker, og bag dem, familier til fods, hyrder til hest og flokke af heste, kvæg og får. Et folk på vandring. Yamnayaerne, som for 5.000 år siden har sat sig i bevægelse mod vest hen over Den Pontiske Steppe nord for Sortehavet for aldrig at vende tilbage.
Hvis ellers DNA havde en lyd, ville den rumlen være lyden af vores DNA i bevægelse. For Yamnayafolket er europæernes forfædre, og deres gener har betydning for, hvem vi er, og for vores sundhed og risiko for sygdom i dag.
Blandt andet har den relativt store forekomst af multipel sklerose (MS) i Danmark i dag forbindelse til »blinde passagerer« i form af patogener, bakterier, vira og parasitter, som Yamnayaerne havde med på deres vandring over stepperne.
Det fremgår af et omfattende internationalt studie fra Globe Instituttet ved Københavns Universitet, som vakte stor opmærksomhed, da det blev publiceret i hele fire Natureartikler i januarnummeret af tidsskriftet sidste år.
Her føjede175 forskere fra forskellige felter helt ny viden til historien om europæernes forfædre, deres migration og den genetiske og geografiske oprindelse af en række sygdomme som type 2-diabetes, Alzheimers og MS.
Ugeskrift for Læger går her billedligt talt i fodsporene på Yamnayaerne og hele vejen til Danmark og England for at møde nogle af forskerne bag studiet og høre mere om resultaterne og perspektiverne.
Her møder vi leder af forskningsprojektet professor i evolutionsbiologi ved Københavns Universitet, Eske Willerslev, som også er professor ved University of Cambridge, og direktør for Lundbeck Foundation GeoGenetics Centre, Globe Instituttet.
Desuden lektor Martin Sikora, også fra Globe Instituttet, som i studiet har arbejdet med at få stumper af gammelt humant DNA sat sammen til hele genomer og med at kortlægge fortidens patogener.
Og vi taler med to danske læger i England, som har ledet en del af studiet: Lars Fugger, professor i neuroimmunologi ved University of Oxford og overlæge på klinisk immunologisk afdeling på Oxford University Hospitals, og Astrid Iversen, professor i virologi og immunologi ved University of Oxford, hvor hun forsker i infektionssygdomme og immunsystemets evolutionære udvikling.
Fra gulv til loft er væggene i trappeopgangen og i Eske Willerslevs kontor i den gamle bygning på Øster Voldgade i København tapetseret med indrammede forsider fra Nature, Science og andre højtprofilerede tidsskrifter. En af dem er Natureforsiden med de fire artikler og titlen »Steppe Change«.
Forsiden er det synlige resultat af et kæmpe forskningsprojekt, som tog sin begyndelse med en telefonsamtale for mere end ti år siden, fortæller Eske Willerslev.
»En læge ringede til mig. Han kendte risikogenerne bag skæl på øjenlågene, men han ville gerne vide, hvorfor det er så udbredt i befolkningen. Kunne vi finde ud af det?«
Lægens spørgsmål fostrede en idé, som Eske Willerslev udviklede sammen med sine kolleger professor Thomas Werge, ekspert i genetikken bag psykiatriske lidelser, og professor Rasmus Nielsen, ekspert i at analysere gammelt DNA.
De tre ville etablere verdens største datasæt med 5.000 såkaldt »ancient genomes« for at kunne forske i udviklingen af sygdomme, som vi kæmper med i dag.
Fakta
Lang historie kort: Med en femårig bevilling på 60 mio. kr. fra Lundbeckfonden etablerede de Lundbeck Foundation GeoGenetics Centre i 2018.
Nu kunne forskerne begynde at lede efter risikovarianter, genvarianter af almindelige gener, som øger risikoen for bestemte sygdomme i samspil med miljø- og livsstilsfaktorer.
»Fordi vi kender en række af nutidens risikogener, så kan vi i genomdatabasen undersøge, hvor genvarianterne kommer fra, hvornår de opstod, og om de har været under positiv eller negativ selektion. Altså det vil sige, har de været vigtige for overlevelse og reproduktion? Det var udgangspunktet«, forklarer Eske Willerslev.
For at forstå sygdommenes oprindelse måtte forskerne først undersøge, hvem vores forfædre egentlig er. Og de opdagede, at generationers skolelærdom må vige for en ny og dramatisk historie.
»Vi kan se i de mange skeletter fra overgangen mellem jæger-samlere til bondesamfund, at befolkningen blev udskiftet – to gange«, fortæller Eske Willerslev.
»Først kom jæger-samlere efter istiden. Senere kom bønder sydfra, og de ryddede hele bordet inden for nogle få generationer. Og så gud hjælpe mig, om det så ikke sker igen 1.000 år senere, da Yamnayaerne kommer«.
Alle, der har læst om Koelbjergmanden, eller har stået med næsen fladtrykt mod montren ind til hans næsten tandløse kranium og har forestillet sig et slægtskab med ham, må derfor tænke deres egen identitet om. For Koelbjergmanden, hvis DNA også indgår i studiet, tilhørte de første jæger-samlere, som kom hertil efter istiden for 15.000 år siden, og dem er der ingen spor af i vores gener.
Nogle steder i Østeuropa har hyrdefolket blandet sig med lokalbefolkningen, men altså ikke i Danmark. Så forskerne mener, at Yamnayaerne har fortrængt og måske ligefrem udryddet mennesker på deres vej.
Og der findes arkæologiske fund, der underbygger teorien. Bl.a. i landsbyen Koszyce i det sydlige Polen, hvor et internationalt hold forskere med dansk deltagelse gjorde et uhyggeligt fund i 2011: En grav med 15 ofre for en massakre, som fandt sted for 5.000 år siden: kvinder, børn og unge mænd. Alle beslægtede. Nogle forskere anser det for sandsynligt, at Yamnayaerne slog dem ihjel.
Eske Willerslev mener, at noget lignende kan være sket i Danmark.
»Vi ser ikke spor af nogen kendte infektionssygdomme, som kan forklare, at den tidligere befolkning forsvandt. Og de to befolkningsgrupper fik næsten ingen børn sammen. For mig lugter det totalt af genocide«.
Teorien om folkemord er dog omdiskuteret, og derfor understreger Eske Willerslev, at det er hans personlige holdning.
Andre forskere mener, at de tidligere befolkninger blev fordrevet og rejste længere nordpå. Afgørende i denne sammenhæng er, at de genetiske spor peger på, at Yamnayaerne har sat det største aftryk i vores DNA – og kultur.
»Vi er mere Yamnayaer end nogen andre«, siger Eske Willerslev.
Helt konkret og synligt er det på grund af hyrdefolket, at danskere og andre nordeuropæere er højere og lysere end sydeuropæere, og at vi har gravhøje i landskabet.
Men hyrdefolkets aftryk kan som nævnt også tydeligt aflæses i de risikovarianter af gener, som mange af os bærer i dag.
Forskerne har sporet tre store migrationer i stenalderen og bronzealderen både ud fra arkæologiske fund og ud fra genetiske analyser, hvor de har sammenholdt de tusind år gamle genomer med genomer fra 400.000 nulevende englændere af europæisk oprindelse, registreret anonymt i UK Biobank.
»Opfattelsen var tidligere, at der opstår genetiske mutationer alt efter, hvor du bor. Men vi ser her, at mange af de træk og de risikogener, vi har, er genetiske mutationer, som er opstået uden for Europa. Og de kommer så til Europa med tre store migrationer, først jæger-samlere, så bønderne fra Mellemøsten og til sidst i bronzealderen, Yamnayafolket«, forklarer Eske Willerslev.
»Europæere er et miks af de tre migrationer, og det, der adskiller os, er mængden af gener fra de forskellige migrationer«.
Studiet viser, at sydeuropæere har højere risiko for humørsvingninger, som de har fra bønderne, mens østeuropæerne i højere grad risikerer at få type 2-diabetes og Alzheimers på grund af deres arv fra jæger-samlere. Og i Nordvesteuropa og i Skandinavien har vi fået flest risikovarianter for den autoimmune sygdom MS fra Yamnayaerne. Det passer med det faktum, at den største forekomst af MS findes her.
Danmark har verdens højeste risiko for MS. 306 ud af 100.000 får diagnosen, og tallet stiger år for år. I 2023 havde 18.616 danskere MS.
Forklaringen hænger sammen med de tidligere nævnte »blinde passagerer«. For med sig på deres vandring havde Yamnayaerne et mylder af patogener, og især zoonoser, altså virus, bakterier og parasitter, som springer fra dyr til mennesker.
Det har lektor Martin Sikora og hans forskningsgruppe vist i et studie, hvor de har kortlagt oprindelsen og udbredelsen af patogener i Eurasia over 35.000 år. Det indgår ikke i Natureartiklerne, men er publiceret i preprint og afventer altså fagfællebedømmelse. Forskerne identificerede hele 2.400 arter i 896 prøver.
De genetiske spor af patogenerne findes i tænder, enten indkapslet i tandsten eller fossileret i midten af tanden, hvor de har befundet sig i små blodkar i det bløde væv, da personen døde.
»Med mennesker har du en chance for at finde DNA i halvdelen af dine prøver, men med patogener er det nærmere en ud af 100«, fortæller Martin Sikora, som har stået for en stor del af sekventeringen af de menneskelige genomer i datasættet.
Men det lykkedes altså også at vride data om patogener ud af de tusind år gamle tænder. Og zoonoserne dukker op i prøverne for første gang for 6.500 år siden, samtidig med at steppefolk i Eurasia begyndte at holde husdyr. Analysen viser også en eksplosion i antallet af zoonoser i fund fra steppeområderne, samtidig med at Yamnayafolket satte sig i bevægelse for at migrere.
»Det slående er, hvor meget sygdom der var i vores fortid. Det vi ser i dag, er kun et lille udvalg af de infektionssygdomme, vi har kæmpet med. Så det, vi udsættes for i dag, er ingenting«, siger Martin Sikora.
Til at forstå mere om sammenhængen mellem en overflod af zoonoser hos steppefolket for 5.000 år siden og den høje forekomst af sklerose i Danmark i dag, skal vi have fat i professor Lars Fugger, som har forsket i MS i over 30 år.
»Scenen blev sat for selektion af de her gener under en af de største livsstilsændringer i vores evolution, hvor Yamnayafolket levede som nomader sammen med deres dyr 24-7. De drak dyrenes mælk, spiste deres kød og blev udsat for alle mulige patogener«, forklarer Lars Fugger.
»Det gav basis for sygdomme, men altså også for den her selektion af stærke immungener, som kunne modstå patogener. Så det er gode, stærke gener, vi har fra Yamnayaerne«.
Lars Fugger peger på, at en tilsvarende stor livsstilsændring også kan ligge bag den øgede risiko for MS i dag.
»Inden for de seneste 50 år er forekomsten af MS steget. Og det er sket samtidig med, at vi lever stadig mere hygiejnisk, maden er ikke forurenet, og vi får vacciner og antibiotika«.
Han understreger, at han ikke sætter direkte lighedstegn mellem de to ting.
»Det er en observation, at selektion af de her gener skete under en stor livsstilsændring, og at den øgede risiko for MS i dag er opstået samtidig med en anden stor livsstilsændring. Så MS skal måske til en vis grad også ses som en livsstilssygdom«, siger han.
I det hele taget har studiet kastet et nyt lys på MS, mener han.
»Det her studie viser, at de gener, der disponerer for sygdommen, er raske immungener. Og selv om vi stadig ikke forstår, hvorfor kombinationen af de her raske immungener disponerer for sygdommen, er det et vigtigt resultat. Det afmystificerer sygdommen, og patienterne oplever en lettelse ved at få at vide, at de ikke giver syge gener videre. Og at den stærkeste arvelige risikofaktor i MS bliver båret af en fjerdedel af den skandinaviske befolkning«.
Der er fundet flere end 200 genvarianter, som kan forbindes med øget risiko for MS. Men netop Yamnayaernes risikovariant er den genetiske faktor, der giver størst risiko for udvikling af MS.
Risikogenerne tegner sig for ca. 30% af risikoen. Resten er miljø- og livsstilsfaktorer, som for størstedelen er ukendte. Dog ved man, at infektion i teenageårene med Epstein-Barr-virus – på dansk kaldet kyssesyge – giver betydelig øget risiko, og så spiller geografien ind på risikoen. Der er teorier om, at det bl.a. kan handle om sollys og D-vitamin.
MS-studiet har til Lars Fuggers overraskelse fået enorm mediedækning verden over.
»Det er godt med opmærksomhed, for nogle gange følger bedre vilkår for forskning med opmærksomheden, og det har vi brug for. Behandlingen er bedre i dag end for år tilbage, men der er ikke ét af lægemidlerne mod MS, der er udviklet specifikt til MS. Behandlingen består af gamle immundæmpende lægemidler fra onkologien og fra transplantationsområdet, som er repositioneret til MS«, siger han.
»Et studie som det her giver anledning til at overveje, om man i stedet for at slå immuncellerne ihjel, skal prøve at rekalibrere dem, så de kan spille en anden rolle end at forårsage sygdom«.
Ligesom Lars Fugger peger professor i virologi og immunologi ved University of Oxford, Astrid Iversen, også på vores livsstil som en del af forklaringen på, at vi ser flere tilfælde af MS.
»Vores immunsystem er tilpasset et liv, hvor man blev udsat for mange patogener i forskellige kombinationer, og nogle af dem var dødbringende for dem, der ikke havde effektive immunresponser mod dem«, forklarer hun.
»Indtil for bare 200 år siden døde næsten 50% af alle børn, før de blev 15 år. Det har resulteret i en hård selektion, og det betyder, at de effektive immunresponsgener er givet videre til efterkommerne«.
Men med de stærke immungener fulgte altså også risikoen for MS. For i studiet fandt forskerne, at hver eneste immunvariant havde mere end én effekt, og at de immungenvarianter, som øger risikoen for MS, også er associeret med beskyttelse mod bestemte patogener eller infektionssygdomme.
»Så mange af de her MS-risikovarianter var under positiv selektion, fordi de havde disse beskyttende effekter mod diverse patogener, enten imod at blive smittet eller mod alvorlig sygdom, hvis man var smittet«, siger Astrid Iversen.
En stor forskel på dengang og nu er ifølge Astrid Iversen parasitterne.
»Hele vejen op igennem vores historie har folk haft parasitter i maven, ofte i flere år eller årtier. De kom fra beskidte grøntsager eller underkogt kød. I dag har de færreste af os parasitter, og det gør en stor forskel«.
Det handler om, at immunsystemet reagerer på virus og bakterier med inflammation og på parasitter med antiinflammation.
»Det er vigtigt at forstå, at antiinflammatoriske immunresponser dæmper proinflammatoriske responser. Og i en verden med mange og langvarige parasitangreb og dermed antiinflammatoriske responser vil selektionen give dig et forholdsvist højt proinflammatorisk respons, for at din krop kan tage sig effektivt af bakterier og virus«, forklarer Astrid Iversen.
»Inden for de seneste 150 år har vi stort set elimineret alle parasitinfektioner i Europa. Så vi har fjernet de antiinflammatoriske responser. Derfor er der en risiko for, at vores proinflammatoriske responser overreagerer, når vi bliver udsat for bakterier og virus i dag«.
Forhøjet inflammation kan sættes i forbindelse med autoimmune sygdomme, ikke alene MS, men også Parkinsons sygdom og leddegigt, og er en risikofaktor for kardiometaboliske sygdomme som fedme, type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme.
»Vi har alle sammen et proinflammatorisk respons på virus og bakterier, som sandsynligvis er selekteret til at være for højt, i forhold til hvad der egentlig er effektivt. Efter al sandsynlighed fordi vores forfædre har haft maven fuld af parasitter. Det kan forklare noget af den øgede inflammation, vi ser hos folk«.
For at gøre ondt værre bliver vi også udsat for flere vira end vores bronzealderslægtninge.
»Sandsynligvis bliver vi langt hyppigere ramt af luftvejsinfektioner, fordi vi opholder os i lukkede bygninger med mange fremmede mennesker og dårlig ventilation: kontorer, skoler, børnehaver og i offentlig transport, hvor vi indånder patogener, som får immunsystemet til at reagere med inflammation«.
Svaret er ifølge Astrid Iversen ikke, at vi skal sørge for at få nogle parasitter.
»Men vi kan bruge den indsigt til at udvikle medicin, som efterligner den effekt, parasitter har på immunsystemet, så vi kan genskabe nogle af de her antiinflammatoriske effekter. Og så kan vi forbedre indeklimaet, så vi ikke får så mange luftvejsinfektioner«, siger Astrid Iversen.
De fire Natureartikler vil blive fulgt af flere andre artikler baseret på datasættet med de 5.000 genomer. De første artikler var baseret på de ældste af genomerne, så i næste omgang vil nogle af artiklerne handle om mennesker og sygdomme i vikingetiden og middelalderen.
Eske Willerslev og Martin Sikora er bl.a. på vej med et studie om fund fra middelalderen.
»Nu forstår jeg ,the dark ages’ – det var slemt. Det må have været ekstremt ubehageligt at leve på den tid med alle de sygdomme, som vi finder i deres DNA«, siger han.
Martin Sikora er nu især optaget af patogener.
»Vi er for alvor begyndt at dykke ned i den ikkehumane del af fortidens genomer. Det store fokus er at nå frem til et fuldt katalog over patogenernes genomer gennem tiden, og der sker virkelig meget internationalt«, siger han.
Eske Willerslev får jævnligt henvendelser fra forskere fra ind- og udland, som ønsker at benytte datasættet. Og det er også meningen, at data skal være frit tilgængeligt.
»Vi har vist med MS som proof of concept, at det er muligt at kortlægge, hvordan en risikovariant er opstået og har bredt sig. Så datasættet kan i kombination med analyser af nutidigt DNA og input fra andre forskningsfelter fungere som et videnskabeligt præcisionsværktøj«, siger han.
Alle er velkomne til at tage kontakt, hvis de vil forske i det oldgamle DNA.
»Eneste forudsætning er, at man kender risikovarianterne på forhånd, så vi ved, hvad vi skal kigge efter. Men ellers er vi jo totalt åbne for at kaste os ud i det«, siger han.
»Min vision er, at vi kan lægge hele datasættet ud på en brugervenlig platform, hvor man om få år uden de store forudsætninger selv kan gå ind og lave nogle af de her analyser. Bare ved at trykke på en knap«.
Eske Willerslev har ikke undersøgt, hvorfor skæl på øjenlågene er så udbredt i befolkningen. Men måske får lægen, som med sit spørgsmål sparkede hele projektet i gang, selv en mulighed for at finde svaret.
Nature-artiklerne findes her: https://lundbeckfonden.com/temaer/aeldgammelt-dna-sladrer-om-menneskets-sygdomme-forfaedre
Fakta
