Portrætinterview: Passion for løb førte til livreddende forskning

Kan man løbe sig til en forskningsinteresse? Ja, hvis man spørger den amerikanske kemiker og forsker i kardiovaskulær laboratoriemedicin Dr. Fred Apple, som forsker i anvendt medicin, er det præcis, hvad han har gjort. Ugeskrift for Læger har stillet spørgsmålet, fået historien – og mere til – via en Zoom-forbindelse mellem Danmark og USA.

Fred Apple vil gerne fortælle om et langt og stadig aktivt forskerliv, om de nye avancerede biokemiske analyser, han er ved at udvikle, og om betydningen af balance mellem det private og det professionelle liv.

Men han lægger overraskende ud med en undskyldning:

»Jeg vil gerne undskylde på mit lands vegne over for dit land«, siger han, dybt bekymret både over den udenrigs- og indenrigspolitiske situation.

Familien Apple bor på skift i New Hampshire og i Minneapolis og har på tæt hold oplevet urolighederne med de maskerede og bevæbnede ICE-folk i gaderne, og den utryghed og angst, de har skabt i Minneapolis. Samtidig oplever Fred Apple, at sygehuset, hvor han arbejder, Hennepinn County Medical Center, er i fare for at blive lukket på grund af regeringens nedskæringer. »Vi kan ikke længere ignorere det og tie om, hvad der sker. Folk er nødt til at protestere – men på en fredelig måde«, siger han.

»Fred« er ikke alene hans navn, men også et nøgleord for den 72-årige Fred Apple, som er barn af 1960’erne. Han skriver konsekvent »Peace« på sine e-mails, hvor andre ville skrive »Med venlig hilsen«, og som verden ser ud, ser han ingen grund til at skifte den hilsen ud.

»Jeg er vokset op med ,peace and love. Det er sådan, jeg er«, siger han.

Droppede frokostpause for 10 km løb

At læger over hele verden i dag enten kan af- eller bekræfte mistanke om en blodprop i hjertet eller andre akutte hjertesygdomme ved at analysere blodprøver for proteinet troponin som biomarkør for skader på hjertet, er i høj grad Fred Apples fortjeneste.

Igennem næsten fire årtier har han spillet en afgørende rolle i forskning, udvikling og implementering af diagnostiske tests for hjerteinfarkt, hjertesvigt og andre hjerte-kar-sygdomme, senest også i forbindelse med COVID-19. Og han er internationalt en anerkendt ekspert inden for klinisk biokemi og retsmedicinsk toksikologi.

Siden 1982 har han arbejdet på Hennepin Healthcare, Hennepin County Medical Center. Han har tidligere været medicinsk direktør for de kliniske laboratorier, klinisk biokemi, og point-of-care-testning (POCT). I dag er han direktør for de kliniske og retsmedicinske toksikologiske laboratorier. Desuden er han forskningsleder ved Cardiac Biomarkers Trials Laboratory, Hennepin Healthcare Insitute og professor i laboratoriemedicin og patologi ved University of Minnesota.

Mange tror, at Fred Apple er læge, når han færdes på sygehuset. Men han har en ph.d. i kemi.

»Jeg bidrager til den kliniske praksis med min forskning og med evidensbaserede data. Og alt hvad jeg laver, er patientorienteret«, siger han.

Men hvordan opstod interessen egentlig for, hvad der foregår inde i hjertemusklens celler? Den historie begynder i 1975.

Fred Apple er 22 år og studerende på Universitetet i Minneapolis, Minnesota, da en af professorerne kommer med en opfordring: »Drop frokostpausen og løb ti km«.

Det bliver starten på en interesse, som efterhånden sluger ikke bare frokostpauser, men også en stor del af døgnets øvrige timer. Fred Apple bliver bidt af at løbe maraton.

Nogle år efter sin ph.d. i bioorganisk og biofysisk kemi arbejder Fred Apple som postdoc med klinisk biokemi på Washington University School of Medicine i St. Louisville. Han deler gang med den kendte forsker inden for motionsvidenskab læge og ph.d. John O. Holloszy, hvis forskning har ført til en større forståelse af kroppens reaktion på motion. Fred Apple møder også nogle af John O. Holloszys ph.d.-studerende og læger under videreuddannelse og samarbejder med dem.

»Selv om jeg selv forsker i klinisk biokemi, hænger jeg ud med dem og bliver interesseret i effekten af langdistanceløb i form af akutte og kroniske skader på hjertet og enzymet kreatininkinase, isoform MB (CK-MB), som på det tidspunkt er biomarkøren for hjerteanfald«, fortæller han.

Undersøgte sit eget blod efter træning

Dengang trænede Fred Apple sammen med en kollega til St. Louis-maraton, og Fred Apple foreslog, at de skulle tage blodprøver på sig selv efter træningen.

»Jeg var i praktik på hospitalet, hvor vi analyserede patienter, der havde fået en blodprop i hjertet, baseret på en CK-MB-test. Jeg var interesseret i at undersøge den her biomarkør hos løbere, så jeg målte på vores egne blodprøver, taget en gang om ugen i 12 uger, og sammenlignede resultaterne med patienternes koncentrationer. Og vi så, at vores niveau af CK-MB steg over tid, især efter en 30 km træningstur«.

En lørdag tog forskningen imidlertid en dramatisk drejning:

»Mine koncentrationer lå over grænsen for blodprop i hjertet. Det var jo alarmerende, så jeg blev indlagt på intensiv og overvåget natten over, men mit hjerte fejlede ikke noget«.

Derfra begyndte Fred Apple at grave i litteraturen, og sammen med andre forskere kom han på sporet af, at en skade på skeletmuskulaturen, når den regenererer, frigiver CK-MB til blodet, ligesom en skade på hjertet gør. Så hans eget alarmerende prøveresultat var et ægte CK-MB-signal, men et fejlagtigt tegn på en blodprop i hjertet.

Da han senere vendte tilbage til universitetet i Minnesota som adjunkt undersøgte han sammen med andre forskere omkring 40 mænd og kvinder, som trænede til maraton. Han tog muskelbiopsier af deres lægmuskler 12 uger før, dagen før og dagen efter et maraton. Studiet bekræftede teorien fra hans tidligere tomandsobservationsstudie. Han deltog i øvrigt selv i studiet, og endnu i dag joker han med, at hans venstre lægmuskel nu og da sitrer der, hvor biopsierne blev taget fra.

Flere studier fulgte, og forskerne offentliggjorde en række artikler, der viste, at biomarkøren er meget følsom, men ikke hjertespecifik. Og den opdagelse var med til at bane vejen for en anden og mere pålidelig markør: hjertespecifik troponin.

Den stærkeste test

En tysk professor i kardiologi beskrev hjertespecifik troponin i midten af 1980’erne, og Fred Apple var blandt en håndfuld forskere, som hurtigt tog den nye viden til sig og i samarbejde med andre forskere og flere medico-firmaer i begyndelsen af 1990’erne udviklede hjertespecifikke troponinanalyser til brug i klinikken. I dag er måling af hjertespecifik troponin grundlaget i alle internationale retningslinjer for akutte koronarsyndromer.

»Guldstandarden af tests er måling af hjertespecifik troponin, for den fortæller én ting og kun én ting: Hvis den er forhøjet, har du en skade på hjertet«, siger Fred Apple.

Nye mere følsomme og præcise troponinmetoder er kommet til over årene bl.a. på grund af Fred Appels forskning. I dag findes såkaldt højfølsomme hjerte-troponin-analyser, som kan afsløre selv meget lave koncentrationer af troponin inden for to til tre timer efter, at symptomerne har vist sig. De har ført til bedre diagnostik af blodprop i hjertet og anden hjerteskade og samtidig givet indsigt i andre sygdomme, hvor hjertet bliver belastet, som diabetes og nyresygdom. Og udviklingen går i retning af endnu mere følsomme analyser.

»Højfølsomme analyser af troponin har virkelig ændret hele det her felt. Vi kan nu sende folk hjem igen meget tidligt. Op til halvdelen af dem, vi ser med symptomer på blodprop i hjertet i akutmodtagelsen, kan vi sende hjem igen samme dag. Af de resterende har omkring 20% en blodprop i hjertet, og 30% har andre hjerte-kar-lidelser«, siger Fred Apple.

I samarbejde med andre forskere og medicovirksomheder er han i fuld gang med at udvikle næste generation af analyser, og også en helt anden type. Men inden vi skal høre om dem, skal vi omkring den »work-life-balance«, som Fred Apple ser som en forudsætning for sit virke som forsker.

Idéer til forskning opstår uden for laboratoriet

Fred Apple har to boliger sammen med sin hustru: en i Minneapolis i Minnesota, og en i Bretton Woods, New Hampshire. Fra boligen i New Hampshire har han i dag koblet op på Zoom.

Det lader sig gøre, fordi hans laboratorieleder sørger for den daglige drift af laboratoriet, og fordi hans primære opgaver er at søge om forskningsmidler, designe studier og skrive og publicere videnskabelige artikler i fagfællebedømte tidsskrifter om laboratoriets forskning.

Samvær med familie og venner er højt prioriteret, ligesom litteratur, musik og poesi. Og tid til at være ude i det fri.

I New Hampshire bor parret i et det naturskønne Bretton Woods i hjertet af White Mountains, hvor Fred Apple tilbragte sin barndoms somre sammen med familien og med venner, som han endnu ser i dag. Det var også her, at han som syvårig for første gang svingede en golfkølle, en sport, han stadig dyrker med stor begejstring. Og det er her, han hiker og står på langrendsski.

»Typisk læser eller skriver jeg fra om morgenen til først på eftermiddagen. Jeg elsker at skrive og har nok skrevet omkring 350 artikler på egen hånd. Om eftermiddagen er jeg gerne udenfor. Der faldt omkring 7 cm sne i nat, så i dag tager jeg nok en tur på langrendsski«, fortæller han.

»Jeg nyder at være ude, og får tit gode idéer til forskning, når jeg er undervejs. Så jeg har min mobiltelefon med og dikterer, når jeg får en idé. Mine venner er ikke forskere, men jeg får idéer af at være sammen med dem. Til gengæld taler jeg aldrig om, hvad jeg selv laver. Jeg vil jo ikke snakke dem i søvn … «.

Musik fra 1960’erne og 1970’erne har en særlig plads i Fred Apples liv. Hver torsdag er han vært i et totimers musikprogram »The Going Home Show« i lokalradioen North Country Community Radio, og favoritgruppen Grateful Dead er altid på spillelisten.

Blandt interesserne er også gastronomi.

»Jeg har altid været en foodie. Og selv da jeg var fattig studerende, indså jeg, at der er en grund til, at god mad smager godt. Det hele er kemi – selve livet er jo kemi«.

Og dermed er vi tilbage ved arbejdet i laboratoriet.

Næste generation af test er på vej

Nu er Fred Apple optaget af at udvikle endnu mere forfinede troponinanalyser, og han vil bl.a. gerne kunne teste, om troponin i blodet skyldes en akut eller en kronisk skade på hjertemuskulaturen.

Troponin indgår i et kompleks af tre proteiner: ITC‑komplekset, som styrer muskelcellernes sammentrækninger. I-formen hæmmer musklens sammentrækning ved mangel på calcium, T-formen binder komplekset til muskelfibrene og C-formen binder calcium og udløser sammentrækning af muskelfibrene.

Ved skade på musklen frigives komplekset til blodet og opløses i forskellige fragmenter. I dag måler man enten niveauet af hjertespecifik troponin-I eller af hjertespecifik troponin-T, mens Troponin-C ikke måles, da det ikke er specifikt for hjertet. Ingen af biomarkørerne sladrer om, hvorvidt der er tale om en akut eller en kronisk skade på hjertet.

Derfor har Fred Apple og hans team for nylig undersøgt blodprøver fra 200 patienter med akut blodprop i hjertet, 200 patienter med kronisk hjertesygdom og 100 patienter med skader på hjertet som følge af en hjerteoperation. Forskerne analyserede ikke alene I- og T-former, men også hele ITC-troponin-komplekset og forskellige fragmenter af det. Og de fandt, at komplekset og de forskellige fragmenter frigives i blodet med varierende hastighed og i forskellige mængder ved hhv. akut og kronisk skade. Dermed har de vist, at det er muligt i et eller andet omfang at måle, hvilken form for skade på hjertet, der er tale om. Hvis den viden kan danne afsæt for en ny analyse, kan det få stor betydning i klinikken.

»Det vil betyde, at vi kan måle, om en skade på hjertet er akut, om den er opstået inden for 24, 36 eller 48 timer, eller om der er tale om en igangværende kronisk sygdomsproces«.

På vej mod personaliserede analyser

Fremtidens troponinanalyser kan også omfatte andre data end troponinmålingerne. Fred Apple samarbejder med kolleger i Skotland, Tyskland og USA om at kombinere troponinanalyser med andre patientdata og med maskinlæring.

»Vi kombinerer troponinkoncentrationer, køn, alder, sygdomshistorik, og andre biomarkører, som f.eks. for nyrefunktionen, og lægger dem ind i et computersystem, som er trænet på store mængder data. Målet er at få en sandsynlighedsberegning på, om du har eller ikke har en blodprop i hjertet, når du kommer i akutmodtagelsen med smerter i brystet eller andre iskæmiske symptomer. Og vi får det resultat på næsten samme tid, som det i dag tager at gennemføre en troponinanalyse. Det er et led i en udvikling hen imod en mere skræddersyet, videnskabeligt baseret behandling, hvor kemi og avanceret diagnostik spiller centrale roller i at forlænge og forbedre menneskers liv«.

Selv om Fred Apple er påvirket af og solidt forankret i 1960’erne, har han altså i høj grad blikket rettet mod fremtiden.

Det gælder også patientnær testning: POCT, som er et felt i heftig vækst, og som han var med til at indføre på Hennepin County Medical Center.

Han ser et stort potentiale i POCT til at vinde tid i akutmodtagelsen, men understreger, at kvaliteten af analyserne i dag ikke altid er god nok. Derfor har laboratoriespecialerne også en rolle at spille her.

»Husk, at producenterne ønsker at sælge et produkt. Og de fleste marketingsfolk forstår ikke rigtig videnskaben bag. Det er ikke for at kritisere dem. Alle har deres job. Men derfor er det vigtigt at validere teknologien«, siger han.

Dertil kommer, at POCT ikke altid viser de samme værdier, som udstyret i centrallaboratoriet.

»Så det er vigtigt at lære lægerne i klinikken, hvordan tallene kan variere i forhold til dem fra centrallaboratoriet«.

Stadig med fremtidsbrillerne på ser Fred Apple et voksende behov for laboratoriespecialerne både som beslutningsstøtte i klinikken, som garant for kvalitet i analyserne og til forskning og udvikling af nye testplatforme.

»Feltet vokser enormt, og ikke alene genetik, men også proteomics, som er mit speciale, er i vækst«.

Proteomics går ud på at kortlægge det fulde sæt af proteiner i en prøve, et organ eller en organisme.

Forventningen blandt mange eksperter er, at analyse af proteinprofiler for alle prøver på tværs af laboratoriespecialerne en dag bliver standard som led i udviklingen hen mod mere personaliseret medicin.

Samtidig med væksten oplever Fred Apple dog, at specialerne er udfordret.

»De fleste unge, som kommer ind i laboratoriemedicin her i USA, bliver overbebyrdet med administrativt klinisk arbejde, så de har ikke tid til forskning længere. Det er en bekymring«.

Alligevel opfordrer han unge læger til at søge ind i de diagnostiske specialer, og han har sikret, at der er nogle til at tage over i hans laboratorie for anvendt forskning, når han selv i en ikke alt for fjern fremtid går på pension.

»Jeg uddanner to unge mennesker lige nu, og jeg vil snart give dem nøglerne til mit laboratorium. Og så håber jeg, at de vil videreføre den anvendte videnskab og levere evidensbaserede data til at understøtte lægerne i deres beslutninger. Så lægerne kan sige: ,Vi har algoritmer, der er udviklet i vores patientpopulation og på vores hospital, og derfor kan vi træffe en beslutning om f.eks. at sende denne person hjem. Det er den merværdi, vi fra laboratoriesiden kan tilføre klinikken’«.