Måske skyldes skizofreni – og andre sygdomme i centralnervesystemet – en udviklingsforstyrrelse – ikke af selve nervecellerne, men af støtteceller (gliaceller), der hjælper med at ”isolere” nerver med myelinskeder (oligodendrocytter), og dem, der omgiver synapser og hjælper med at regulere kommunikation mellem nerveceller (astrocytter).
Det mener forskere på Center for Neuroscience ved Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet. Deres forskning kan muligvis – inden for en overskuelig fremtid – føre til et gennembrud i behandlingen af ikke bare skizofreni, men også af en række alvorlige neurologiske lidelser.
Kimæriske mus
Resultatet bygger på laboratorieforsøg med mus, hvis hjerner delvist er bygget op ved hjælp af menneskelige støtteceller.
På laboratoriet har forskerne isoleret stamceller fra mennesker med skizofreni og overført dem til mus. Cellerne modnes ikke, men udvikler sig abnormt, hvilket medfører adfærdsændringer hos musene, der udviser asocial adfærd, søvnforstyrrelser og angst.
Et logisk skridt kan være, at man ved at tilføre raske stamceller til individer med skizofreni derved kan reparere det syge nervesystem. I så fald vil der være tale om et stort gennembrud.
”Årsagerne til skizofreni og en række andre psykiske lidelser er aldrig blevet afklaret. Der er evidens for neurale dysfunktioner og abnorm anatomi – men det er aldrig blevet afklaret, om det er årsagen, eller om sygdommen skyldes noget mere fundamentalt i den neurale arkitektur”, siger professor Steven Goldman, der både er tilknyttet Center for Neuroscience ved Københavns Universitet og Center for Translational Neuromedicine på Rochester University i USA.
Foreløbig befinder forskningen sig på et tidligt stadium. Men på lidt længere sigt kan vejen i bedste fald være banet for et helt nyt terapeutisk paradigme, hvor man frem for at behandle med psykofarmaka bliver i stand til at reparere de underliggende defekter.
Forstyrret myelindannelse
”Hjernen har forskellige typer celler, herunder støttecellerne – såkaldte gliaceller. Vi har set på den mulighed, at det er problemer med gliacellerne, der forårsager de neurale problemer”, siger Steven Goldman.
”Ingen har studeret fænomenet hos mennesker. Man har studeret hjernen ved MRI-skanning og ved obduktioner. Dyrestudier har ikke været en farbar vej, da menneskets celler – og især gliaceller – er vidt forskellige fra cellerne hos lavere arter. Menneskets celler (og andre primaters) adskiller sig fra cellerne hos lavere arter ved en langt større kompleksitet og ved at have flere funktioner”.
Ifølge Steven Goldman forekommer sygdomme som skizofreni kun hos mennesker – og hos de store primater. ”Man ved ganske vist ikke, hvad en abe tænker, men sygdommen kan manifestere sig i dyrets adfærd”, siger han.
”Vores hypotese var, at når glia er så højt udviklede hos aber og mennesker, kunne sygdomme som skizofreni skyldes sygdom i gliacellerne – og at problemerne i neuronerne er sekundære resultater af glia-abnormiteterne”, forklarer han.
”Skizofrene” celler udskiftes
”Ved hjælp af hudceller fra børn og unge med tidligt debuterende skizofreni dyrkede vi stamceller, såkaldte progenitor-celler, som vi brugte til at fremstille glia. Dette glia fra børn med skizofreni injicerede vi i nyfødte mus. De humane celler udkonkurrerer museceller, så når musenes hjerner udvikles, bliver de fleste gliaceller humane. Neuronerne er 100 pct. mus, men glia er 100 pct. humant”.
- Får man så tænkende mus?
”Ikke tænkende – men klart mere smarte. Vi kørte en række adfærdsforsøg, og vores mus viste sig at lære hurtigere og huske bedre. På alle test viste de bedre – ikke intelligens, men kognitivt var de langt bedre end andre mus”, siger Steven Goldman.
”Det fortalte os, at det humane glia ville opføre sig som humane gliaceller i musehjernen”.
Siden Steven Goldman og co. publicerede deres smarte mus for fire år siden, er også andre forskere begyndt at fremstille mus med kimæriske hjerner, og resultaterne er blevet reproduceret i flere laboratorier.
Next stop: Neurosygdomme
Steven Goldman ser potentialet for et paradigmatisk skifte i behandlingen – ikke bare af skizofreni og andre neuropsykiatriske sygdomme, men også af neurologiske lidelser som f.eks. Huntingtons sygdom og multipel sklerose (MS).
Da undersøgelserne nu peger på, at abnorme gliaceller er en vigtig årsag ved skizofreni, er det én mulighed at udvikle medicin, der rettes mod de abnorme glia-signalveje og ”reparerer” den underliggende dysfunktion.
”Den anden udviklingsvej – som kan lyde lidt mere science fiction-agtig, men i mine øjne er ganske realistisk – er at udskifte gliacellerne”, siger Steven Goldman.
”Ved at transplantere humane glia-progenitorceller kan normale celler konkurrere med patientens egne syge celler, så de normale celler erstatter de abnorme. Vi er i gang med at afprøve, om det vil ske ved skizofreni. Men vi regner også med at kunne se det virke ved andre neuro-degenerative sygdomme”.
På det korte sigt – måske et par år – ser Steven Goldman optimistisk på udsigten til en behandling for Huntingtons sygdom. Forsøg på dyr har vist god effekt, og nu afventer han grønt lys fra FDA til klinisk afprøvning.
”Og vi håber, at vi også kan opnå godkendelse til afprøvning i Danmark”, siger Steven Goldman og tilføjer, at det også afhænger af, om det lykkes at skaffe bevillinger.
”Ganske få år”
For skizofreniens vedkommende ligger det stadig nogle år ude i fremtiden, men for Huntingtons sygdom lyder et optimistisk bud på ”ganske få år”.
”Og måske endnu tidligere vil patienter med sene stadier af MS, som også er en glia-relateret sygdom”, kunne behandles.
”Når vi injicerer raske, humane gliaceller i forsøgsdyr med MS, har de raske celler taget over og dannet nyt myelin, så funktionstabet er blevet genoprettet i de dyr, der havde mistet myelin”, siger Steven Goldman.
”Det virker godt i de kroniske faser af MS. Men også ved leukodystrofi hos børn – altså svind af hjernens hvide substans – og andre arveligt betingede sygdomme med tab af myelin virker strategien med at transplantere gliaceller, som kan danne nyt myelin og ny hvid substans”.
Steven Goldman og hans medforskere regner med FDA’s godkendelse til klinisk afprøvning inden for et år. ”Vi er allerede klar med celler, som er godkendt til patienter”, siger han.
Psykiatere: ”tættere på sagens kerne”
Hos psykiaterne har Steven Goldmans forskning vakt opsigt og en vis optimisme:
”Det er stadig en hypotese – og så er skizofreni et svært område”, siger professor i klinisk psykiatri og overlæge på Rigshospitalet Anders Fink-Jensen.
”Men det er enormt spændende. Og det er jo ikke en fiks idé, men resultatet af mange års forskning på området”.
”Udfordringen ved behandlingen af psykoser i dag – herunder skizofreni – er jo, at vi dybest set ikke ved præcist, hvad der er galt i patienternes hjerner. Den medicin, vi bruger, er symptomdæmpende og ikke kurativ, og mange har ikke tilstrækkelig gavn af det. Derfor kan man håbe, at vi her så at sige er tættere på sagens kerne”.
Anders Fink-Jensen bemærker, at man naturligvis altid kan bekymre sig over, hvad der hen ad vejen vil vise sig af problemer, når man griber ind i hjernens strukturer.
”Men det ændrer ikke ved, at det overordnet er fantastisk spændende”, understreger han.
”Det er dejligt, at der er nogen, der forsøger at angribe problemet fra en helt ny vinkel. Siden 1952 har man prøvet at blokere dopaminreceptorerne med antipsykotika – og nu er der nogen, der forsøger noget andet. Stor respekt for det”.
