Svar:

Jeg kan godt forstå, at Jens Svare & Jens Langhoff-Ross (S+LR) og formentlig også andre har følt sig provokeret af Bayers noget påtrængende fremsendelse af et marketingprospekt ledsaget af min artikel.

Jeg har ikke haft indflydelse på Bayers disposition, ligesom jeg skal beklage, at Bayer har udnævnt mig til dr.med., hvilket jeg ikke er.

S+LR foreslår to alternative hypoteser: 1) at behandling med clotrimazol reducerer hyppigheden af præterm fødsel, eller 2) at gravide med svampeinfektion har en lavere hyppighed af præterm fødsel.

Hypotese 2 er mindre sandsynlig, idet gravide med svampeinfektion i så fald skulle befinde sig i den clotrimazolbehandlede gruppe og dermed have modtaget behandling med en mykologisk eliminationsrate > 80%. Den kan også være vanskelig at acceptere, når man i et neonatalafsnit registrerer, at 28% af mødrene til præterme børn er vaginalt koloniseret med Candida [1].

S+LR refererer til et kohortestudie [2], hvor man har dyrket vaginalfloraen og ikke fundet en association mellem kolonisering med Candida og præterm fødsel. Dette resultat er imidlertid misvisende, idet Candida albicans udviser en pH-afhængig fænotypisk dimorfisme, og derfor kan befinde sig i en fredelig blastosporeform og en virulent mycelieform. Kolonisering med Candida i sporeform forårsager ikke infektion og er stort set symptomfri. Candida i mycelieform fremkalder en stærkt symptomgivende Candida-vaginitis. I en subgruppe på 154 Candida-koloniserede patienter, var således 94% symptomfrie. Når man derfor undersøger, om kolonisering med Candida er associeret med præterm fødsel, uden stillingtagen til om der foreligger infektion, får man et forventeligt negativt resultat.

Candidas pH-afhængighed er belyst i flere arbejder [3, 4]. Ved fysiologisk pH 4 findes Candida udelukkende som blastosporer. Først ved pH > 5 begynder den fænotypiske transformation til den infektiøse mycelieform. Man bør derfor forvente, at når hovedparten af de koloniserede gravide er symptomfri, har de et fysiologisk pH og en vaginalflora domineret af lactobacilli, og det er netop, hvad man finder.

Forudsætningen for en Candida-vaginit er et ufysiologisk forhøjet pH, som det ses hos gravide med bakteriel vaginose (BV). Mange studier har vist en øget risiko for præterm fødsel ved BV.

Clotrimazol er et imidazolderivat ligesom metronidazol, og flere studier har vist, at mikroorganismer, som er involveret i BV, er følsomme for clotrimazol. Videre har et randomiseret studie [5] vist, at mælkesyre ved pH 3,8 er lige så effektivt over for BV som metronidazol.

Canesten-vaginaltabletter består af en kombination af clotrimazol og mælkesyre (tidligere adipic syre) , som ved disintegration giver anledning til pH omkring 3,6 og et imidazolderivat i høj koncentration. Hermed er der næppe tvivl om, at behandling med Canesten-vaginaltabletter ud over at eliminere candida har en hæmmende virkning på BV.

Herefter fremsætter jeg den hypotese, at gravide hvis BV kompliceres af candida-vaginit, mere sandsynligt får behandlet deres BV og får reduceret risikoen for præterm fødsel, mens kvinder hvis BV ikke kompliceres af candida-vaginit, mindre sandsynligt får behandlet deres BV og dermed har en højere risiko for præterm fødsel.

S+LR efterlyser randomiserede studier. Studier med clotrimazolbehandling af asymptomatisk Candida er ikke relevante, jævnfør ovenstående, og studier, hvor man i den ene arm undlader at behandle en symptomgivende candida-vaginit, vil næppe kunne gennemføres etisk.

Herefter fastholder jeg at:

• uanset årsagen viser Czeizels studie, at anvendelse af clotrimazol i graviditeten er associeret med en markant og signifikant reduktion i hyppigheden af præterm fødsel.

• gravide bør være opmærksomme på ufysiologisk udflåd eller symptomer på svamp og lade sig behandle.