Transplantation fra gris til menneske: Patienten kom igennem første kritiske fase

Hans hjerte var ved at give op, og han havde ingen chancer for at forlade sygehuset i live. Det var den besked den 57-årige David Bennett havde fået af lægerne, efter han i næsten to måneder havde ligget i en seng på Maryland Universitetshospital, kun holdt i live af en hjerte-lunge-maskine. Han var ikke kandidat til en transplantation og heller ikke til et mekanisk hjerte.

Derfor fik han helt uden for nummer og med en nødgodkendelse fra den amerikanske lægemiddelstyrelse, FDA, tilbudt et grisehjerte som eneste livline. Og som det første menneske nogensinde.

Den 7. januar lagde kirurgen kl. 8.30 om morgenen det første snit i brystet på manden. Patienten var tidligere hjerteopereret, og der var en del arvæv, kirurgen skulle igennem. Først hen på eftermiddagen kunne operationsteamet sætte grisehjertet på plads og slå hjerte-lunge-maskinen fra. Hjertet begyndte at pumpe, og to dage efter stod patienten på benene for første gang i lang tid.

Det bankende grisehjerte i mandens bryst har vakt opmærksomhed over hele verden. Og med rette, mener Professor i avanceret hjertesvigt og -transplantation Finn Gustafsson fra Hjertemedicinsk Afdeling på Rigshospitalet.

»Jamen, det her er ret stort. Det er noget, man har talt om i rigtig mange år«, siger ​han, der selv arbejder eksperimentelt med mekaniske hjerter.

»Hvis det virker, så åbner det en dør af muligheder for behandling, som er anderledes end f.eks. en ny hofteprotese. Det er lidt i kategorien ”nu får vi blinde til at se”«.

Genredigering har banet vejen

Helt uventet var gennembruddet dog ifølge Finn Gustafsson ikke. Et hint om, hvad der var på vej, kom for et par måneder siden, da Læger I New York offentliggjorde, at de havde testet en grisenyre på en patient. Vedkommende var ganske vist erklæret hjernedød, men familien havde sagt ja til at holde patienten kunstigt i live længe nok til at teste, om nyren kunne fungere uden at blive afstødt. Lægerne satte ikke nyren ind som erstatning for en nyre, men forbandt den med et par store blodårer uden for kroppen. Igennem to døgn observerede de det fremmede organ og konstaterede, at det fungerede. Grisenyren rensede blodet og dannede urin og blev ikke afstødt.

At det var muligt, skyldes generedigeringsteknikken CRISPR–Cas9.

Allerede i 2018 viste tyske forskere, at genredigering kunne vende udviklingen på det her område.

»Problemet har altid været afstødning på grund af artsforskelle. Men de tyske forskere beskrev, hvordan de fjernede nogle sukkermolekyler på overfladen af cellerne i et grisehjerte, som gør, at hjertet ikke opfattes så fremmed af en menneskekrop. Så de udviskede en del af artsforskellen. Der blev også lavet forsøg med grisehjerter i bavianer, som levede i seks måneder, og kun blev aflivet af dyreetiske grunde«, fortæller Finn Gustafsson.

Grisehjertet, som David Bennett fik, og i øvrigt også grisenyren fra forsøget i New York, er da heller ikke hentet fra almindelige slagtesvin, men fra genmodificerede grise, avlet til formålet. Og firmaet bag Revivicor har udviklet på grisene igennem tyve år, og har ændret på i alt ti gener.

Tre grisegener, som særligt trigger menneskets immunforsvar, har firmaet inaktiveret eller fjernet, og seks menneskelige gener er tilføjet for at hjælpe den transplanteredes krop til at acceptere organet. Og så har firmaet ændret på gener hos grisen, som skal forhindre hjertet i at reagere på væksthormoner og vokse.

Det er garvede folk, som står bag griseproduktionen. Nogle af dem var med til at klone fåret Dolly i 1997 og fire år senere de første klonede grise. Organdonorgrisene er også kloner, og har altså nøjagtig samme genetiske profil.

Læger joker om Xenotransplantation

Transplantation fra dyr til mennesker, også kaldet xenotransplantation, var allerede på tale i 1700-tallet og har i nyere tid været undervejs i mere end et halvt århundrede, og endda før den første menneske til menneske-transplantation af et hjerte i 1967. Den første dyr til menneske-hjertetransplantation skete i 1964, da en patient fik hjertet fra en chimpanse, men døde to timer efter operationen. I 1983 fik en lille pige, siden kendt som »Baby Fae«, hjertet fra en bavian. Hun døde 20 dage senere. Endnu et tilbageslag kom i 2001, da det blev opdaget, at svineretrovirus kan inficere menneskeceller.

Udviklingen af xenotransplantationer har altså været præget af store forventninger og en del skuffelser.

»Blandt læger er det en stående joke, at xenotransplantation er lovende – og altid vil være det,« fortæller Finn Gustafsson. Citatet stammer fra den amerikanske pioner inden for hjertetransplantationer Norman Shumway.

Brugen af aber som donorer har været kritiseret af etiske grunde, og interessen er nu rettet mod organer fra grise. De betragtes som bedre egnede og mindre etisk problematiske, eftersom grise i forvejen avendes i kødproduktion og desuden ligesom kalve har været brugt som donorer af væv til hjerteklapper igennem mange år.

Og nu ser det altså ud til, at der kan være skred i udviklingen. Revivicor er allerede ved at bygge et større anlæg til produktion af organgrise i Virginia. Andre firmaer udvikler også genmodificerede donorgrise, som ikke alene skal levere hjerter og nyrer, men også lunger, som ellers regnes for at være vanskelige og ikke særligt velegnede til transplantation fra grise til mennesker. Forventningerne er - igen - store, men spørgsmålet er, om de kan indfris – og i givet fald hvornår.

To kritiske faser venter

Nu, hvor David Bennett har overstået den første kritiske fase med risiko for akut afstødning, hjertesvigt, sepsis og multiorgansvigt, står han over for endnu to kritiske faser, fortæller Finn Gustavsson.

»Anden fase varer en måned, hvor det skal vise sig, om organet rent faktisk fungerer. Om det pumper, som det skal og i den rigtige rytme. Og tredje fase varer et år. Herefter vil det vise sig, om der er svær kronisk afstødning i form af tilstopning af kranspulsåren«, siger han. Netop kronisk afstødning er en hyppig komplikation ved hjertetransplantationer.

Finn Gustafsson anser da også den største »joker« for at være afstødning. Men der er også en risiko for, at zoonoser fra grisen overføres til patienten, selv om donorgrisene er avlet af isolerede stammer, som er fri for kendte zoonoser. Men jo ikke for eventuelle ukendte zoonoser – og en fremmed virusinfektion kan være meget alvorlig, også fordi patienten har et svækket forsvar på grund af immunundertrykkende behandling.

Ud over velkendte immundæmpende midler får David Bennett også en ny type medicin, som endnu ikke er godkendt. Så også her er han »den første«.

Selvom David Bennetts transplantation er en milepæl, er der lang vej endnu, før grisehjerter muligvis kan indgå i lægernes reservedelslager. Lægerne i Maryland håber, at transplantationen kan bane vejen for flere forsøg med mennesker, for hidtil har alle forsøg været udført på aber. Men aber danner andre antistoffer end mennesker og er blandt andet derfor ikke direkte sammenlignelige. Og lægerne mangler også at finde ud af, om grisehjerter i syge mennesker fungerer lige så godt som i raske aber.

Ud over flere kliniske forsøg, skal der også gerne flere års overlevelse til, for at grisehjertet kan matche et mekanisk hjerte eller et menneskedonorhjerte, som i snit holder 15 år. Den længstlevende dansker med et transplanteret hjerte har levet i mere end 30 år.

Så ligesom andre læger minder Finn Gustafsson om, at der vil være behov for donorhjerter fra mennesker i mange år endnu.

»Det her ændrer ikke behovet for organer. Det er vigtigt, at folk stadig tager stilling til organdonation«.