GENNEMBRUD – Diabetes hos svært overvægtige forsvinder efter en gastrisk bypass-operation. Og nu ser kirurgien ud til at lede direkte hen mod et gennembrud i … medicinen.
Gastriske bypass-operationer for svært overvægtige er ikke af ny dato. De blev introduceret i USA allerede i 1950’erne.
I Danmark gik kirurgerne noget mere hårdhændet til værks. De afkortede simpelthen tyndtarmen – hvad der medførte adskillige, irreversible komplikationer i form af malabsorption af næringsstoffer og flere andre bivirkninger.
Derfor blev fedmekirurgien lagt på hylden allerede i 1970’erne, mens Sten Madsbad endnu gik på medicinstudiet.
I dag er han professor og overlæge på Hvidovre hospitals endokrinologiske afdeling.
”Det var faktisk først for 8-10 år siden, at man tog fedmekirurgien op igen, da man begyndte at se gode resultater ved gastrisk bypass”, siger han.
”Der er ikke mange gode behandlingstilbud til svært overvægtige. Ved livsstilsintervention kan man kortvarigt opnå vægttab på 3-5 kg. Og det er ikke tilfredsstillende for personer i den vægtklasse med et BMI > 35 kg/m2. Som regel siger de, at de ønsker at tabe mindst 30 kg”.
Steen Madsbad opregner en række medicinske behandlinger, som heller ikke var særligt effektive, og som for de flestes vedkommende havde alvorlige bivirkninger.
”Nogle præparater virkede i hjernen og reducerede appetitten, men stimulerede kredsløbet, hvilket medførte hjerte-kar-sygdomme hos mange. Et andet præparat blokerede hjernens cannabis-receptor. Det var lovende, da det både regulerede blodsukkeret, og patienten tabte 5-6 kg”.
Denne behandling blev bredt anvendt, indtil det viste sig, at en del patienter fik depressioner. Så blev også den taget af bordet.
I dag er der kun to lægemidler, fortæller Sten Madsbad: Det ene er Xenecal, der blokerer fedtoptaget i tarmen, så 30 pct. af det fedt, man indtager passerer ufordøjet. Afføringen bliver olieagtig, og vægttabet er kun 2-3 kg.
”Senest er lægemidlet Saxenda (liraglutid) kommet på markedet. Det giver i gennemsnit et vægttab på 7-8 kg og er i dag den foretrukne medicinske behandling”, siger Sten Madsbad.
Den største ulempe ved denne medicinske behandling er prisen, som ligger i den dyre ende.
”På Hvidovre gik vi ind i fedmekirurgien for 8-10 år siden. Vi havde læst en svensk artikel om, at gastrisk bypass-operationen tilsyneladende kunne helbrede diabetes i løbet af et par dage, og det gjorde os interesserede”, fortæller Sten Madsbad.
”Vi tog til Göteborg for at se på deres resultater, og for at ’undersøge baglæns’, hvordan det gik til, at man kunne få sukkersygen til at forsvinde så hurtigt”.
Snart kunne endokrinologerne sammen med mave-tarmkirurgerne på Hvidovre hospital tilbyde svært overvægtige patienter en gastrisk bypass-operation.
”Det var utroligt: Vi opererede dem og så, at deres type 2-diabetes forsvandt, og at de i gennemsnit tabte 40 kg vægt”, fortæller Sten Madsbad.
”Sammen med forskere på Københavns Universitet – blandt andre professor Jens Juul Holst, som er meget interesseret i tarmens hormoner – satte vi et forskningsprogram op for at forstå, hvordan bypass-operationen virkede. Og det har vi foreløbig brugt 6-7 år på”.
Ved gastrisk bypass føres maden fra spiserøret, uden om mavesækken, forbi tolvfingertarmen og ned i tyndtarmen, hvor den ufordøjet rammer de hormonproducerende tarmceller. Og det fortalte forskerne på Hvidovre to ting:
”Dels har vi lært, at man kan stimulere type 2-patientens insulinproducerende celler, så de nærmest normaliserer insulinsekretionen igen. Det var overraskende, fordi alle lærebøgerne fortæller, at patienternes insulinsekretion kun vil blive dårligere”.
”Vi lærte også, at tarmens celler kan frisætte utrolige mængder af tarmhormoner – specielt det hormon, som hedder GLP-1, og som man i dag injicerer for at behandle type 2-diabetes”.
Lige nu er vi fokuseret på at finde stoffer – molekyler – der kan efterligne kirurgien Professor i endokrinologi Sten Madsbad
Disse opdagelser fik betydning for den forskning, Sten Madsbad og hans kolleger fortsat er engageret i, og som de venter sig en del af:
”For at undersøge betydningen af GLP-1 for, at diabetes forsvandt, gjorde vi to ting: For det første blokerede vi alle GLP-1-receptorerne i kroppen. Og når vi gjorde det, kom sukkersygen tilbage.
For det andet lagde vi på en enkelt bypass-opereret patient en sonde ned i den gamle mave. Den ene dag gav vi ham med gennem sonden ned i mavesækken – og så fik han diabetes”.
”Næste dag, når han spiste normalt og altså brugte sin gastriske bypass, var hans diabetes væk. Vi kunne skrue op og ned, så han havde diabetes til morgenmaden, og vi kunne fjerne den igen til aftensmaden”, fortæller Sten Madsbad om forsøget, der fandt sted i 2010.
”På den måde kunne vi være ret sikre på, at GLP-1-sekretionen var en afgørende faktor”.
Men der er mere, fortsætter Sten Madsbad:
”Ved at måle leverens sukkerproduktion og musklernes sukkeroptag efter operationen har vi lært, at allerede efter 3-4 dage kan man halvere leverens produktion af glukose, som er en af årsagerne til, at blodsukkeret falder”.
”Samtidig har vi reaktionen med den stærkt øgede insulinproduktion, som regulerer blodsukkeret, mens man spiser. Og vi fandt ud af, at efter et vægttab på 20-30 kg bliver musklerne igen følsomme for insulin, så de kan optage sukkeret”, siger Sten Madsbad.
De tre faktorer, som får de fedmeopererede patienters sukkersyge til at forsvinde, er altså kort fortalt: Leverens halverede sukkerproduktion, den stærkt forbedrede insulinsekretion og endelig, at musklerne bliver insulinfølsomme efter vægttabet.
”Vi har også set på årsagen til, at man taber i vægt”, siger Sten Madsbad.
”Efter den gastriske bypass frisætter man mange af de hormoner, der bestemmer appetitreguleringen. De to vigtigste hormoner er det omtalte GLP-1 samt hormonet PPY. For et par år siden viste vi, at når man blokerer både GLP-1 og PPY-hormonets effekter i kroppen, spiste patienterne 20 pct. mere. Så de to hormoner er formentlig temmelig afgørende”.
”Det har medført, at flere store farmakologiske firmaer nu har molekyler, der har både GLP-1- og PPY-effekt, og som de er ved at udvikle til terapeutiske lægemidler”, siger Sten Madsbad.
”Man kan derfor sige, at hele fedmeforskningen har været voldsomt inspireret af det, vi har lært i forbindelse med gastrisk bypass”.
- Et medicinsk indgreb har ført til en molekylær, medicinsk forskning, der kan drive en udvikling af lægemidler, der kan modvirke fedmen – og måske igen overflødiggøre operationen?
”Ja – det er virkelig et hot område i øjeblikket”, siger Sten Madsbad.
Med til historien om fedmekirurgien hører, at operationerne ikke er uproblematiske. De bedste tal stammer fra en svensk 20-årig undersøgelse. De viser, at efter et gennemsnitligt vægttab på cirka 40 kg, vil op mod hver fjerde opererede efter nogen tid tage 10-15 kg på igen.
”Men i forhold til, hvad man ellers har set, er effekten storslået”, siger Sten Madsbad.
Der er også andre ulemper. Dels kan der være de sædvanlige komplikationer i forbindelse med en større operation – blødninger, infektioner osv. Og dels skal man resten af livet have kosttilskud i form af jern, B12-injektioner og andre vitamintilskud.
Så hvis det lykkes at finde en medicinsk vej til at opnå de samme resultater, vil det være et virkeligt gennembrud.
”Overordnet har vi lært, at der i vores egen krop findes fysiologiske mekanismer, som kan fremkalde vægttab og remission af sukkersyge, hvis vi kan få dem aktiveret. Derfor er vi lige nu stærkt fokuseret på at finde stoffer – molekyler – der kan efterligne kirurgien, f.eks. ved at stimulere GLP-1 fra tarmen. Man kan forestille sig, at man indtager molekyler, som frigives nede omkring de celler, der producerer GLP-1”, siger Sten Madsbad.
”Dette gennembrud ligger ikke lige om hjørnet. Men vi ved, hvilke ernæringsstoffer, der er bedst til at stimulere, og det er et forskningsområde, vi lige nu bruger megen tid på”.
