Tamoxifen og vaginalt østrogen: potentielt sikkert for brystvæv, men hvad med endometriet?

I en statusartikel i Ugeskrift for Læger vurderes sikkerheden ved brug af vaginalt østrogen blandt kvinder i endokrin adjuverende behandling for østrogenreceptorpositiv brystkræft [1]. Forfatterne konkluderer, at vaginal østrogenbehandling synes sikker hos kvinder i tamoxifen (TMX)-behandling, mens der bør udvises forsigtighed blandt kvinder, der får aromatasehæmmere (AI), da de har en mulig øget recidivrisiko ved brug af vaginalt østrogen [1]. Ved symptomgivende vulvovaginal atrofi hos kvinder i AI-behandling foreslås det derfor, at behandlingen med AI efter to år kan omlægges til TMX for at muliggøre vaginal østrogenbehandling uden øget risiko for brystkræftrecidiv [1].

Artiklen er et velkomment bidrag til et område præget af behandlingsbehov, behandlingsforbehold og patientbekymring. Vi finder det dog væsentligt også at rette fokus mod et ikkeadresseret sikkerhedsaspekt: risikoen for endometriecancer (EC) ved kombineret brug af vaginalt østrogen og TMX.
Østrogen appliceret højt op i vagina undergår den såkaldte first uterine pass effect, som indebærer en direkte transport af østrogenet fra den øvre vagina til endometriet bl.a. via lokale blodkredsløb. Studier har vist, at et vaginalt lægemiddel vil øge koncentrationen af den aktive ingrediens i endometriet hele 70 gange mere end ved oral administration [2]. Overstimulering med østrogen er den velkendte patogenese for de fleste EC’er.

Randomiserede kontrollerede studier varende op til ét år har ikke påvist en øget EC-risiko ved brug af vaginalt østrogen [3]. I klinisk praksis anvendes vaginalt østrogen imidlertid ofte ved langvarige/livslange indikationer, særligt hos kvinder i adjuverende endokrinbrystkræftbehandling, hvor symptomerne kan være vedvarende og invaliderende. Observationelle studier, herunder et landsdækkende dansk registerstudie [4], har peget på en mulig øget EC-risiko ved brug af højdosis vaginalt østrogen (25 mikrogram-vagitorier). De lavdosispræparater, der anvendes i dag, hyppigst 10 mikrogram-vagitorien, vurderes at have en mere begrænset påvirkning, men der mangler stadig data om sikkerheden ved langvarig brug.
Til gengæld er EC-risikoen ved TMX veldokumenteret [5]. TMX har en antiøstrogen effekt i brystvævet [1], men virker derimod som en partiel agonist i endometriet, hvilket kan føre til proliferative endometrieforandringer og dermed øget EC-risiko [5]. Kombinationen af TMX og vaginalt østrogen rejser derfor en relevant sikkerhedsbekymring, som endnu ikke er tilstrækkeligt belyst i litteraturen.

Kvinder med østrogenreceptorpositiv brystkræft må antages at have en større risiko for EC end baggrundsbefolkningen, da de allerede har udviklet en østrogenreceptorpositiv cancer, og de to cancere forventes at dele risikofaktorer. Hvis kvinderne tilmed behandles med TMX, har de i teorien en endnu større EC-risiko på grund af TMX’ kendte stimulation af patologisk endometrieproliferation. Hvis det ydermere drejer sig om postmenopausale brystkræftramte kvinder, der omlægges fra AI til TMX, kan EC-risikoen formodes at være yderligere forhøjet, idet EC hyppigst forekommer hos postmenopausale kvinder. I denne kontekst kan tilføjelsen af vaginalt østrogen tænkes at forstærke den i forvejen sandsynligt forhøjede risiko for EC.

Derfor mener vi, at det er essentielt at overveje, om adjuverende endokrin brystkræftbehandling med TMX kombineret med vaginalt østrogen for symptomatisk vulvovaginal atrofi tilsammen kan indebære en klinisk relevant risiko for EC, især hos postmenopausale kvinder.
I lyset af stigende brystkræftincidens og -prævalens bør der være øget fokus på endometriesikkerheden ved kombineret brug af TMX og vaginalt østrogen. Samtidig må kvinder med brystkræft ikke efterlades med ubehandlede symptomer. Vulvovaginal atrofi kan nedsætte livskvalitet, intimitet og trivsel. Vi har derfor en dobbelt forpligtelse: at beskytte kvinderne mod unødige kræftrisici og samtidig tilbyde effektive og sikre løsninger på symptomer, der påvirker deres livskvalitet.