Alt for positiv statusartikel om antiamyloidantistoffer til behandling af Alzheimers sygdom i tidlige sygdomsstadier

Af Kristian Steen Frederiksen^{1, 2}, Mathias Holsey Gramkow^{1, 2}, Steen G. Hasselbalch^{1, 2}, Ian Law^{2, 3}, Gunhild Waldemar^{1, 2}

1) Nationalt Videnscenter for Demens, Københavns Universitetshospital – Rigshospitalet, 2) Institut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet, 3) Afdeling for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin, Københavns Universitetshospital – Rigshospitalet. Interessekonflikter KSF oplyser økonomisk støtte fra eller interesse i Eli Lilly og Elsai/Bioarctic. E-mail: kristian.steen.frederiksen@regionh.dk

Vi takker for Mats Lindberg (ML)’s interesse for vores artikel. Alzheimers sygdom (AS) er en alvorlig progredierende hjernesygdom, hvor kognitive funktioner, funktionsevne i hverdagen og livskvalitet falder måned for måned, og som fører til døden. Målet med nye behandlinger er at forsinke forløbet, så tabet af funktionsevne og livskvalitet sker mindre hastigt, og ikke nødvendigvis helbrede pt. eller bedre funktioner i forhold til udgangspunktet. ML anfører, at behandlingerne ikke forbedrer livskvalitet eller funktionsniveau. Dette er korrekt, hvis man forventer, at patienterne efter behandlingen skulle ligge over deres udgangspunkt, men ukorrekt, hvis man sammenligner placebogruppen med den aktivt behandlede. Med lecanemab sås et 35%-56% mindre fald i livskvaliteten hos patienterne,og 23% mindre fald i livskvaliteten for pårørende til deltagerne [1, 2]. På det primære endepunkt (kompositmål for funktionsniveau og kognitiv funktion) sås en forskel på hhv. 27% og 34% i lecanemabs og donanemabs favør [2, 3]. Der kan ikke fremføres et præcist estimat for klinisk meningsfuld ændring, og det er blevet livligt diskuteret, uden der er opnået konsensus [4]. Der findes ingen estimater for livskvalitet eller pårørendebelastning, som behandlingerne også påvirker i positiv retning. ML kritiserer også vores brug af relativ risiko-reduktion for progression, men nævner ikke, at vi også rapporterer den absolutte effekt, som ML efterspørger. I øvrigt anvendes relativ risiko-reduktion hyppigt i medicinsk litteratur, og som den absolutte effekt har den fordele og ulemper. Relativ risiko-reduktionen som defineret i studierne svarer f.eks. til at reducere risikoen fra at gå fra en tilstand, hvor der er »let, men sikker svækkelse ved hjemlige aktiviteter; mere komplicerede hobbies og interesser må opgives« til »kun simple opgaver kan udføres i hjemmet; meget begrænsede interesser, der kun vanskeligt udføres« over 18 måneder. Dette synes for forfatterne at være en betydelig gevinst for patienten. Vi rapporterer tillige »tid sparet«, et mål, der er blevet foreslået som mere retvisende for klinisk meningsfulhed og mere forståeligt end en absolut effekt på en skala, de færreste læger kender.

Det er korrekt, at ARIA-E og ARIA-B/H er bekymrende bivirkninger, men der har efter vores mening været meget stort fokus på hyppigheden og ikke alvorligheden (målt som symptomer). Ubehandlet kan AS også være forbundet med ARIA-E og ARIA-H. I opgørelsen, som EMA fra fase 3 med lecanemab har lagt til grund for godkendelsen, sås ARIA-E hos 9% (67/757) i lecanemabgruppen og hos 1% (10/764) på placebo. 2% (12/757) i lecanemabgruppen var symptomatisk med symptomer i form af hovedpine (50%, 6/12), konfusion (17%, 2/12), svimmelhed (8%, 1/12), kvalme (8%, 1/12) og fokale neurologiske udfald (8%, 1/12). ARIA-H sås hos 13% (98/757) på lecanemab og 7% (52/764) på placebo. 0,8% (6/757) i lecanemabgruppen og 0,1% (1/764) i placebogruppen var symptomatiske. Dette tyder på relativt hyppig forekomst af udelukkende radiologisk detekterbare forandringer, der ikke har haft konsekvenser for patienten. Tillige er der fra EMA’s side iværksat en række sikkerhedsmæssige tiltag, som skal være med til at reducere risikoen for ARIA [5].

Det er en fejllæsning af artiklen at påstå, at vi argumenterer for, at behandlingen skal gives udelukkende på baggrund af, at antistofferne reducerer amyloid i hjernen. At diskutere om lægemidlet gør som forventet biologisk (in casu reducere mængden af amyloid i hjernen), synes dog relevant. Dette er naturligvis ikke tilstrækkeligt, men når der også ses en klar effekt på symptomer, bidrager det yderligere til det samlede billede af lægemidlet.

Vores artikel beskæftiger sig ikke med prisniveauet af lægemidlet, da prisen i Danmark ikke kendes endnu. Det kan dog ventes at ligge under prisen i USA, da prisdannelse er forskellig i USA og Danmark, som ML refererer til. Prisen skal inddrages i overvejelserne om rationel farmakoterapi for patienter med AS i Danmark.

Referencer

• Cohen S, van Dyck CH, Gee M et al. Lecanemab clarity AD: quality-of-life results from a randomized, double-blind phase 3 trial in early Alzheimer’s disease. J Prev Alzheimers Dis. 2023;10(4):771-777. https://doi.org/10.14283/jpad.2023.123
• Van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2212948
• Sims JR, Zimmer JA, Evans CD et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239
• Perneczky R, Froelich L. Clinically meaningful benefit and real-world evidence in Alzheimer’s disease research and care. Alzheimers Dement (N Y). 2025;11(2):e70090. https://doi.org/10.1002/trc2.70090
• European Medicines Agency. Leqembi: EPAR – product information, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/leqembi-epar-product-information_en.pdf (16. sep 2025)