Antiamyloidantistoffer til behandling af Alzheimers sygdom i tidlige sygdomsstadier

Alzheimers sygdom (AS) er den hyppigste demenssygdom (50-60% af demenstilfælde) svarende til cirka 50.000-60.000 patienter i Danmark [1]. Sygdomsforløbet strækker sig typisk over år med snigende debut og meget lette symptomer i begyndelsen ofte i form af svækkelse af den episodiske hukommelse. Senere tilkommer symptomer som mere udpræget hukommelsessvækkelse, påvirkning af visuokognitive funktioner og sprog. Diagnosen stilles tidligst i det stadie, hvor patienten har udviklet objektiv kognitiv svækkelse uden mærkbar påvirkning af dagligt funktionsniveau, kaldet mild cognitive impairment (MCI), men de fleste diagnosticeres først senere i demensstadiet. Sygdommen medfører betydeligt tab af livskvalitet og pårørendebelastning, og demens er i Danmark den fjerde hyppigste dødsårsag [2]. Sygdommen er estimeret til at koste samfundet 29 mia. kr. årligt, primært i form af kommunale udgifter [3]. Ud over alder som væsentligste risikofaktor er apolipoprotein E epsilon 4-allel (APOE4-allel) en vigtig risikofaktor [4]. Behandling omfatter i dag støttende pleje, kognitivt stimulerende aktiviteter og symptomatisk medicinsk behandling i form af acetylkolinesterasehæmmere og memantin, N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptor antagonist. Der er inden for de sidste år i flere lande nu godkendt tre nye biologiske lægemidler til behandling af AS i tidlig fase – aducanumab (trukket fra markedet af sponsoren), donanemab og lecanemab. Disse lægemidlers udvikling er gjort mulig qua betydelige fremskridt i forståelsen af de underliggende sygdomsmekanismer og muligheden for en tidligere og mere præcis diagnose. Lægemidlerne er monoklonale antistoffer rettet mod patologisk beta-amyloid (aβ), [5-7]. Antistofferne forhaler i varierende grad symptomudvikling og sygdomsprogression. Der blev i april 2025 givet markedsføringsgodkendelse for lecanemab i EU, og ansøgningen for donanemab blev ikke imødekommet af Det Europæiske Lægemiddelagentur. Denne afgørelse er dog anket. Der er derfor potentiale for, at også danske patienter med Alzheimers sygdom vil kunne modtage behandlingen. Formålet med denne artikel er at gennemgå udviklingen af monoklonale antistoffer rettet mod aβ, beskrive den aktuelle viden om behandlingerne, og hvad dette vil betyde for udredning og opfølgning af patienter i Danmark.

UDVIKLING AF LÆGEMIDLER RETTET MOD BETA-AMYLOID

En generel model for sygdomsmekanismerne ved AS – amyloidkaskadehypotesen – blev foreslået i 1992 [8]. Modellen forudsætter, at en ekstracellulær ophobning af aβ medfører hyperfosforylering og intracellulær aflejring af tau protein og senere neurodegeneration [9]. En stor andel af lægemidler, der er forsøgt udviklet til AS, har søgt enten at bremse den amyloidogene kløvning af aβ [10] eller aktivt at fjerne det ekstracellulære aflejringsprodukt (Figur 1).

De sidste 30 år har udviklingen af lægemidler rettet mod aβ bevæget sig væk fra aktiv immunisering med vacciner til passiv immunisering med IgG-koblede antistoffer, der opsoniserer og initierer fjernelse af aβ [11]. Denne udvikling skyldtes bl.a., at den først testede vaccine rettet mod aβ inducerede meningoencefalitis, hvilket medførte dødsfald hos patienter, der deltog i den kliniske afprøvning, og derfor blev de kliniske studier afbrudt før tid. Der er dog senere udviklet flere andengenerationsvacciner, der var sikre, men uden klinisk effekt [12].

Bapineuzumab var det første antistof, der nåede til fase III-studier, efter at have vist at antistoffet kunne fjerne aβ [13]. For første gang blev der endvidere observeret amyloid-related imaging abnormalities (ARIA), dvs. forandringer i form af ødem (ARIA-Ø) eller blødninger (ARIA-B), ofte i form af mikroblødninger i hjernevævet. Forståelsen af ARIA er endnu ikke komplet, men risikofaktorer, såsom tilstedeværelsen af den føromtalte APOE4-allel, er blevet identificeret [14].

Efterfølgende har flere antistoffer (som gantenerumab og solanezumab [15]) været afprøvet uden at vise en effekt på symptomer. Metaanalyse har dog vist, at der er en direkte sammenhæng mellem, hvor meget aβ, der fjernes, og effekten på kognition [16]. Det er sandsynligt, at den fraværende klasseeffekt skyldes, at tidligere antistoffer ikke havde en tilstrækkelig effekt på aβ-plaques [17], ligesom studiedesigns har været suboptimale, f.eks. i forhold til de inkluderede patientpopulationer (fremskreden sygdom, inklusion af aβ-negative patienter), for kort behandlingstid og for lave doseringer.

P.t. afprøves andengenerationsanti-aβ antistof, f.eks. rettet mod specifikke former for pyroglutameret aggregeret aβ (NCT05463731) og antistoffer bundet til shuttleproteiner, der søger at opkoncentrere lægemidlet intracerebralt [18] (Figur 1).

To monoklonale antistoffer rettet mod beta-amyloid

Donanemab og lecanemab er humaniserede murine monoklonale IgG-antistoffer rettet mod forskellige former for aβ. Lecanemab er udviklet med en højere affinitet for aβ protofibriller (forstadier til plaques), da disse måske er mere neurotoksiske end plaques [19]. Donanemab er rettet mod aβ i plaques og fjerner dermed allerede aflejret aβ. I praksis har begge antistoffer dog vist sig at kunne reducere mængden af plaques til niveauer inden for tærskelværdier for normal forekomst af aβ i den raske hjerne [6, 7]. Begge antistoffer er afprøvet i MCI og let demens på baggrund af AS, hvor cerebral aβ er påvist indirekte med CSV-måling eller direkte med PET (Figur 1 og Figur 2). Begge antistoffer gives som intravenøse infusioner (lecanemab: hver anden uge, donanemab: hver fjerde uge). Begge studier var positive målt på de primære effektmål, der kombineret måler kognitiv funktion og funktionsniveau [6, 7]. Overordnet var effekten i begge studier en forhaling af sygdomsudviklingen sammenlignet med placebogruppen (Figur 3). På de primære effektmål var der en 27% (lecanemab) og 36% (donanemab) mindre forværring i forhold til placebo over en 18-måneders behandlingsperiode [6,7]. Dette svarer til, at med lecanemab ville det tage fem måneder længere ved 18-måneders behandling at være progredieret svarende til placebogruppen [20]. For hhv. donanemab og lecanemab svarer det til en risikoreduktion på 37% og 31% for progression ved 18 måneder (HR donanemab: 0,63; lecanemab: 0,69) [6,7]. En række sekundære effektmål (kognitive mål, pårørendebelastning og livskvalitet) viste en tilsvarende effekt af behandlingen. Der sås i begge studier en betydelig reduktion af mængden af aβ-plaques samt visse effekter på nedstrøms patofysiologiske begivenheder i amyloidkaskaden. Der var for begge antistoffer ikke forskel i forekomsten af totale antal uønskede hændelser i den aktive gruppe og placebogruppen. Derimod sås der en forskel specifikt i forekomsten af ARIA-B og ARIA-Ø (Figur 3). I alt 13,6% af deltagerne behandlet med lecanemab udviklede ARIA-Ø og 17,1% ARIA-H [6], mens dette var hhv. 27,5% og 30,5% for donanemab [7], og for begge antistoffer var frekvensen væsentligt lavere i deltagere, som ikke var homozygote for APOE4 (Figur 3). Langt hovedparten (2% udviklede symptomer ved lecanemab i gruppen af ikkebærere eller heterozygote for APOE4) var asymptomatiske med det hyppigste symptom rapporteret værende svimmelhed. For begge antistoffer gælder det dog, at der er rapporteret dødsfald forbundet med ARIA-forandringer.

IMPLEMENTERING AF ANTISTOFBEHANDLING VED ALZHEIMERS SYGDOM I DANMARK

Såfremt antistoffer skal tilbydes danske patienter, vil der være behov for at tilpasse organiseringen af demensudredningen og -opfølgningen. Tal fra Dansk Klinisk Kvalitetsdatabase for Demens (DanDem) for 2022 viser, at 4.750 patienter (53%) ud af 9.021 udredt i udredningsklinikker i Danmark blev diagnosticeret med MCI eller let demens på tværs af ætiologiske diagnoser. Ud af alle udredte patienter blev 38% diagnosticeret med AS, og hvis dette også gælder i gruppen med MCI/let demens, svarer det til ca. 2.000 patienter. Der er dog fra EMA (og yderligere begrænsninger kan gøre sig gældende efter Medicinrådets behandling) begrænsninger i forhold til hvilke patienter, der må modtage behandlingen. Dette inkluderer, at patienter, der er homozygote for APOE4-allellet, grundet en mindre gunstig effekt/bivirkningsprofil, som vil være op til 14% af patienter med AS [21], ikke må modtage behandling med lecanemab. Derudover er mere end fire mikroblødninger, superficial siderosis eller vasogent ødem eller andre fund, der indikerer cerebral amyloid angiopati, kontraindikation. Desuden anbefaler EMA også, at lecanemab ikke initieres hos patienter i antikoagulansbehandling. Foreløbige tal fra USA viser et relativt lavt antal patienter i behandling med lecanemab på trods af en relativ bred indikation fra regulatoriske myndigheder [22]. Ikke desto mindre vil selv et mindre antal patienter (f.eks. 200-300 patienter), der skal opstartes i behandling, udgøre kapacitetsudfordringer med flere potentielle flaskehalse.

Diagnostik

Alle patienter aktuelt diagnosticeret med AS i Danmark får ikke foretaget måling af aβ. Det vil være nødvendigt at påvise cerebral aβ inden opstart af behandlingen, hvilket vil kræve en kapacitetsudvidelse enten i adgang til lumbalpunktur eller amyloid PET, hvoraf førstnævnte er mest skalerbar. Det er dog vigtigt at understrege, at påvisning af aβ ikke er tilstrækkeligt til at diagnosticere AS, og at dette fortsat vil kræve, at biomarkører tolkes i relation til sygehistorie og symptomer. Der vil således i forbindelse med diagnostik ikke kun være et øget kapacitetsbehov for måling af aβ, men også et behov for læger og neuropsykologer til at udføre den yderligere del af den diagnostiske udredning. Der vil også være behov for, at der foretages en MR-skanning af cerebrum for at vurdere cerebrovaskulær patologi.

Apoliopoprotein E4-genotyping

Aktuelt foretages dette ikke i klinisk praksis. Derudover vil der være behov for rådgivning af patienter (og evt. også af pårørende) forud for og efter gentest.

Behandling

Behandlingen skal gives som infusion hver anden til fjerde uge. Dette vil skulle foregå i hospitalsregi under overvågning af relevant sundhedspersonale.

Opfølgning

Varetagelse af behandlingsopfølgning vil kræve yderligere ressourcer i form af speciallæger med kendskab til demenssygdomme og behandlingens virkning og bivirkninger. I markedsføringstilladelsen fra EMA skal patienter kontrolleres for mulig ARIA med MR-skanning af cerebrum før 5., 7. og 14. behandling, og der skal være ubesværet adgang til MR-skanning af cerebrum, hvis der opstår mistanke om ARIA på grund af nye symptomer. Dette vil afstedkomme et højere forbrug af MR-skanning og neuroradiologiske kompetencer. Der foreligger fra EMA’s side visse retningslinjer for stopkriterier for behandlingen (relateret til sikkerhed og progression til moderat demens), og flere kunne principielt overvejes. Hvis reduktion af cerebral aβ til normale niveauer skulle medføre behandlingsstop, ville der i opfølgningen også være behov for en betragtelig øgning i amyloid PET-kapaciteten og kapacitet til tolkning af resultaterne ved (neuro)-nuklearmedicinske eksperter.

Ud over flaskehalsene er der også flere tværgående udfordringer. Aktuelt varierer ventetid til udredning for demens på tværs af landet betragteligt. Det er sandsynligt, at der i befolkningen vil komme et øget fokus på vigtigheden af udredning, hvis behandlingen godkendes, og at dette vil føre til flere henvendelser i primærsektoren og henvisninger til udredningsenhederne. Der vil også være et behov for efteruddannelse af personale.

Der er dog også udsigter til, at en række af flaskehalsene kan afhjælpes inden for en overskuelig tidshorisont. Nationalt Videnscenter for Demens er i samarbejde med en række aktører i Danmark ved at udvikle et digitalt redskab til brug i almen praksis, som vil kunne hjælpe læger med at vurdere, om henvisning af patienter med lette kognitive symptomer er relevant. Blodbaserede biomarkører til måling af cerebral aβ vil kunne reducere behovet for lumbalpunkturer og amyloid PET [23] samt hjælpe med casefinding i primærsektoren. Præliminære data har endvidere vist, at alternative optitreringsregimer med donanemab kan reducere risikoen for ARIA-Ø [24] og dermed behovet for MR-skanning, og der er igangværende afprøvning af subkutan administration af lecanemab med autoinjector (NCT05533801), der potentielt ville kunne muliggøre hjemmebehandling eller selvadministration.

KONKLUSION

Såfremt antistoffer mod aβ godkendes, vil dette være et afgørende skridt i retningen af mere effektiv behandling til patienter med Alzheimers sygdom i de tidlige stadier. Resultaterne repræsenterer også en milepæl i forståelsen af patofysiologien ved Alzheimers sygdom, idet de for første gang demonstrerer den afgørende rolle, aβ spiller i denne. Selv om der nu for første gang i mere end 20 år er kommet ny behandling til AS, er der behov for fortsat udvikling af nye lægemidler, der er målrettet andre behandlingsmål, f.eks. uden for amyloidkaskaden. Fremtidig behandling vil således formentligt bestå af kombinationsbehandlinger med forskellige lægemidler. Der er behov for en betydelig omlægning af udredningen og opfølgning for tidlig Alzheimers sygdom, der samtidig balancerer hensynet til patienter med andre demenssygdomme, og nye teknologier som digitale biomarkører og blodbaserede biomarkører vil være afgørende i denne proces. Uanset en effektiviseret omlægning af udredningen vil der dog uundgåeligt blive behov for flere ressourcer til udredning og behandling for at kunne imødekomme den væsentligt øgede aktivitet på området, som etablering af en helt ny og omfattende behandling vil medføre.